Ingen bluff att upptäcka i kliniska prövningar

Med anledning av Curt Furbergs kommentar [1] till Peter M Nilssons artikel angående ACCOMPLISH-studien gör jag följande reflektion.
Naturligtvis måste varje studie kritiskt granskas, alldeles oavsett vem som sponsrat eller drivit den. Om det är ett läkemedelsföretag, en professor med en inre över-tygelse eller någon intressegrupp med politiska särintressen gör ingen skillnad.
Att det funnits och finns krafter som förespråkat till exempel att billigaste behandlingen är bäst, i kombination med att det är enkelt att ta politiska poäng genom att driva denna tes, är väl så starka krafter som till exempel industrisponsring.
Curt Furberg har otvivelaktigt sina poäng, men borde kanske valt en sämre designad studie än ACCOMPLISH att kritisera. Just i denna studie jämför man förövrigt preparatgrupper där patenten gått ut och som säljs som generika.
Från granskningssynpunkt ändrar det naturligtvis inte någont, men om man anser att företagssponsring per se är problemet kan man ändå reflektera över det.

Med tanke på hur dyrt det är att genomföra studier får redan detta ses som en stor bedrift av studiens styrkommitté. Den ACE-inhibitor (ACEi), benazepril, som användes i fasta kombinationer i studien säljs för närvarande inte i Sverige. Detta kanske spelar mindre roll om man tillhör dem som tror på klasseffekter, vilket förespråkare för »billigast är bäst« brukar göra (exempelvis att den i Sverige ej sålda klortalidon skulle vara jämförbar med ekvipotent dos av vilken annan tiazid som helst).
Då de flesta hypertoniker behöver minst två läkemedel för att nå behandlingsmål designades ACCOMPLISH-studien som den första större dubbelblinda prospektiva randomiserade studien att svara på två relevanta och viktiga frågor:
1) Kan man, och i så fall hur väl, når man blodtrycksmål genom att starta hypertonibehandlingen med två läkemedel i fast kombination? 2) Är fast kombination ACEi/kalciumkanalblockerare (CCB) bättre än den i dag vanligare fasta kombinationen ACEi/tiazid?

I studien nådde redan efter 6 månader 73 procent av deltagarna blodtrycksmålet (<140/90 mm Hg) genom att starta behandlingen med en fast kombination. Under studien nådde hela 80 procent blodtrycksmålet och man fick en blodtrycksskillnaden på 0,7 mm Hg till CCB-armens fördel [2]. Dessa siffror är ibland det bästa man sett i studier. I såväl den primära ändpunkten som den något hårdare sekundära kardiovaskulära ändpunkten såg man en signifikant relativ riskreduktion på 20 procent (p<0,001 respektive p<0,01) [3]. Studien avbröts i förtid på grund av att en predefinierad effektskillnad mellan behandlingarna överskreds. Således kan frågorna ovan besvaras enligt följande: 1) Det går alldeles utmärkt att starta med en fast kombination och man når goda blodtrycksresultat. 2) ACEi/CCB-kombinationen visar sig signifikant bättre än ACEi/tiazid-kombinationen i studien.ACCOMPLISH utmanar således bland annat slutsatserna från ALLHAT [4] genom att CCB faller ut som en bättre behandling än thiaziddiuretika. Enligt ALLHAT:s protokoll hade man atenolol, klonidin och reserpine som förstahandstillägg följt av hydralazin som andrahandstillägg. Detta gjorde att många stod på minst sagt oortodoxa kombinationer där de flesta fick atenolol i tillägg. Vikten av bra kombinationer blir allt tydligare i en patientgrupp där majoriteten av patienterna behöver minst två läkemedel. Ett annat sådant exempel är ASCOT-studien [5] där 60 procent hade en kombinationsbehandling och där kombinationen CCB/ACEi visade sig bättre än betablockerare/tiazid.Så frågan blir om detta ska förändra förskrivnings- rekommendationerna? Kanske för tidigt att ge ett entydigt svar på, men vi har nu allt mer evidens för att vissa kombinationer är bättre än andra. Sedan betablockeraren halkade ner till andrahandsval i hypertonisammanhang har vi nu kvar blockad av renin–angiotensin-systemet (RAS-blockad), CCB och tiaziddiuretika som förstahandsval. Mitt förslag är därför: Har man en patient med systoliskt blodtryck på 160 mmHg eller högre så har man nu evidens för att initiera sin behandling med en kombination av RAS-blockad och CCB. Denna upptitreras därefter tills man når målvärdet. Når man inte målvärdet – lägg till en tiazid [6].Avslutningsvis tror jag inte, som Curt Furberg skriver, att det funnits någon »bluff« med suboptimal diuretikados som Peter M Nilsson skulle ha missat. RAS-blockad tillsammans med 12,5 mg hyd-roklortiazid som vid behov kunde dubblas till 25 mg får nog anses som gyllene standard vid måttligt till lätt förhöjt blodtryck. Det finns definitivt ett stort behov av nya kliniska prövningar av preparat och metoder som inte alltid är företagsekonomiskt försvarbara att genomföra, men som icke desto mindre kan vara det ur ett samhällsekonomiskt perspektiv och kanske även för medborgarna. Dessa studier kommer inget vinstdrivande företag att kunna göra utan här behöver länder, forskningsinstitut och universitetssjukhus etc runt om i världen ta ett större ansvar.