Nytt läkemedel vid förmaksflimmer
– hur fungerar det i vanlig sjukvård?

Vi gratulerar Jonas Oldgren och medarbetare till den väl genomförda och intressanta RE-LY-studien som jämför behandling med dabigatran och warfarin vid förmaksflimmer [1]. Vi delar emellertid inte helt den entusiasm som Oldgren uttrycker i Läkartidningen [2] . Vi ser en fara med att beskriva medlet som »både effektivare och säkrare« än warfarin när endast ett av dessa epitet kan fästas per studerad dabigatrandos och när studiens resultat blev så olika i olika världsdelar. Vi ser också en fara med att fastställa att behandling med dabigatran kan genomföras »utan behov av blodprovskontroller« när bevisläget egentligen endast stödjer att monitorering av medlet sannolikt inte behövs på samma sätt som för warfarin. Vi undrar i vilken utsträckning studiens resultat är överförbara till vanlig svensk sjukvård.

I RE-LY-studien [1, 3] inkluderades drygt 18 000 patienter med förmaksflimmer som randomiserades till endera av två blindade doser av dabigatran, 110 eller 150 mg × 2, eller till öppen behandling med warfarin i en s k non-inferiority-studie som genomfördes vid 951 centra i 44 länder. Patienternas medelålder var 71 år (63,6 procent var män), och deras CHADS-poäng i medeltal 2,1 (1/3 hade CHADS 0–1). Cirka 40 procent behandlades samtidigt med acetylsalicylsyra (ASA). Troligen behandlas en mindre andel (10–15 procent?) i Sverige med warfarin i kombination med ASA. Primärt effektmått var stroke eller systemisk embolisering. Primärt säkerhetsmått var allvarlig blödning.

Stroke och systemisk embolisering drabbade 199 patienter (1,69 procent/år) med warfarinbehandling, 182 patienter (1,53 procent/år) med den lägre dabigatrandosen och 134 patienter (1,11 procent/år; P < 0,001 jämfört med warfarin) med den högre dosen. Total mortalitet (ca 4 procent/år) skiljde sig inte signifikant mellan behandlingsgrupperna. Allvarliga blödningar var färre med den lägre dabigatrandosen än med warfarin (2,71 vs 3,36 procent/år; P = 0,003), men likartad med den högre dabigatrandosen (3,11 procent/år). Intracerebrala blödningar var vanligare med warfarin (0,74 procent/år), medan gastrointestinala blödningar var vanligare med dabigatran. Biverkningsmässigt medförde dabigatranbehandling dubbelt så ofta dyspepsi. Behandlingen avbröts inom två år hos 21 procent i båda dabigatrangrupperna och hos 17 procent i warfaringruppen. Hur patienterna behandlades därefter är inte angivet i publikationerna.Dabigatran elimineras renalt och har även en dålig biotillgänglighet (i genomsnitt 6,5 procent) med den varia-bilitet som följer därav [4, 5]. Patienter med glomerulär filtrationshastighet <30 ml/minut exkluderades från RE-LY, men publicerade subgruppsanalyser pekar på »bättre effekt« av dabigatran ju sämre njurfunktionen var – detta är inte överraskande eftersom medlet bör ackumuleras vid sämre njurfunktion! Motsvarande subgruppsanalys avseende säkerhet (läs: blödningar) är inte publicerad. Generaliserbarheten för de typiska äldre förmaksflimmerpatienterna är en viktig fråga när betydelsen av njurfunktion för säkerheten inte redovisats. Hur patienter med nedsatt njurfunktion ska dosanpassas är inte visat.Det finns i artikeln ingen redovisning av hur patienter med blödningar behandlades, och det finns ännu inga antidoter mot dabigatranrelaterad blödning. Warfarin är ett effektivt läkemedel som har fördelen av att ha antidoter i form av K-vitamin och i akuta situationer även protrombinkomplexkoncentrat [6]. I RE-LY-studien var andelen patienter som utvecklade hjärtinfarkt högre i dabigatrangruppen [1]. Samma trend uppmärksammades av Food and Drug Adminstration 2004 med det avregistrerade ximelagatran. Finns en ogynnsam klasseffekt här av trombinhämmare?Resultaten i hela materialet styrs till stor del av resultaten i Nordamerika och södra Asien! I Europa ser det klart annorlunda ut; någon nackdel för warfarin är här ej uppenbar. Är vi helt enkelt bättre på warfarinbehandling här? En mer nogrann analys av resultaten i vår del av världen blir avgörande för tolkningen här. Time-in-range (TIR), dvs den tid de warfarinbehandlade patienterna befann sig inom terapeutiskt intervall, var i medeltal 64 procent i RE-LY. I Sverige redovisar Nationellt kvalitetsregister för patienter med atrialt flimmer och antikoagulation (AURICULA) nu drygt 75 procent TIR och de flesta antikoagulantiamottagningar med AK-sköterska väl över 70 procent [opubl data]. Kvaliteten på warfarinbehandlingen har stor betydelse för studiens resultat avseende både effektparametrar och blödningar! Andelen patienter som avbröt behandlingen i studien var relativt hög, ca 1/5. Hur behandlades patienterna därefter? När en påtaglig andel av patienterna avbryter blir den behandling som ges därefter (warfarin, ASA eller inget?) tungt vägande i en ITT (»intention-to-treat«)-analys. En »on-treatment«-analys av RE-LY vore av stort värde för bedömning av läkemedlens effektivitet.Sammantaget är kvaliteten på genomförd behandling viktig för tolkningen av RE-LY-studiens resultat. Vi har i Sverige mycket goda möjligheter att genomföra warfarinbehandling med hög kvalitet. Vi bör noggrant undersöka hur vi ska kunna bedriva strokeprevention med nya perorala alternativ till warfarin med samma höga kvalitet. För dabigatran, med en låg och variabel peroral biotillgänglighet (6,5 procent) och där en hög andel av den aktiva metaboliten dabigatran (80 procent) utsöndras i oförändrad form via njurarna, finns sannolikt betydande variationer i hur patienter kommer att exponeras för läkemedlet. För antikoagulantia är både effekt och säkerhet dos- och koncentrationsberoende, samtidigt som det »terapeutiska fönstret« (skillnaden mellan effektiv och toxisk dos) är relativt smalt. Det kan alltså finnas skäl att ta fram ett sätt att monitorera även dabigatran, åtminstone i vissa situationer.Även om warfarinkontrollerna ofta framställs som ett problem bör man också beakta att noggrann uppföljning av varje patient med kontinuerlig monitorering sannolikt bidrar till en god följsamhet till behandlingen. I studier är patienterna noggrant uppföljda av andra skäl. Hur kommer det att fungera med livslång behandling av förmaksflimmerpatienter med dabigatran 2 gånger dagligen – utan individualisering av dosen och utan monitorering – i vanlig sjukvård? * Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.