Ghrelinbrist efter gastrektomi möjlig indikation för ghrelinanaloger

I en artikel i Läkartidningen redovisade Korkeila och medarbetare nyligen det stöd som finns i litteraturen för att behandla anorexi och katabola tillstånd med magsäckshormonet ghrelin eller ghrelinanaloger. Speciellt betonade man möjligheten att använda ghrelinanaloger vid kronisk njursjukdom [1]. Biologiska och kliniska implikationer för ghrelin har för övrigt tidigare beskrivits i Läkartidningen [2, 3].
En aspekt som inte betonas i artikeln av Korkeila och medarbetare är att de endogena nivåerna av ghrelin är höga vid de flesta katabola tillstånd inklusive vid svält och njursjukdom [4, 5]. Detta betyder att det finns en viss risk att ghrelinbehandling endast skulle ge måttlig effekt vid dessa tillstånd och att det sannolikt blir nödvändigt att ge suprafysiologiska doser (farmakologisk behandling) av ghrelinanaloger för att få önskade effekter. Detta innebär i sin tur att det kan finnas risk för biverkningar vid behandling av dessa sjukdomstillstånd. ­Vidare nämner författarna inte en uppenbar indikation för ghrelinbehandling där dessa problem kan undvikas, nämligen efter resektion av magsäcken, det organ som producerar det mesta av allt ghrelin i kroppen.
Vi anser att denna möjliga indikation bör lyftas fram för att komplettera bilden av ­ghrelinets terapeutiska möjligheter.

Ghrelin bildas och insöndras framför allt från de så kallade enterokromaffinlika cellerna i magsäcken. Det är följakt­ligen inte förvånande att ­nivåerna kan sjunka med upp till 80 procent efter gast­rektomi, till exempel efter en lyckosam radikal operation av magsäckscancer [6]. Intressant nog åtföljs även en framgångsrik operation ofta av anorexi och katabolism, alltså symtom som man skulle förvänta sig vid ghrelinbrist. Dessa patienter får svåra symtom och har till och med ibland kallats »gastric cripplings«, vilket bland annat beskrivs av den amerikanske mag–tarmkirurgen Joseph Fischer i Schwartz »Textbook of surgery« [7].
Bortfall av magsäckens mekaniska behållarfunktion skulle, oberoende av ghrelin, kunna leda till anorexi och katabolism efter gastrektomi. Maten hamnar direkt i tarmen, vilket skulle leda till dumpning med minskad cirkulerande vätskevolym genom att vätska dras till den hyperosmolära lösningen i den övre delen av tarmen. ­Alternativt skulle direkt passage av födan till tarmen kunna ge hypoglykemi på grund av en försenad och överkompenserande insulininsöndring som inte är i fas med förändringar i blodsockernivåerna [7]. Dumpning skulle därför kunna bidra till mindre måltider, malnutrition och katabolism.
Något som emellertid talar emot att ventrikelns behållarfunktion har betydelse är den relativt ringa kliniska effekten av ventrikelplastik med försök till återställande av magsäckens behållarfunktion [8, 9].

Ghrelinbrist skulle kunna orsaka den anorexi och katabolism som ses efter gastrektomi. Förutom den uttalade minskningen av cirkulerande ghrelin efter gastrektomi som beskrivits ovan har det observerats att möss med utslagning av generna för ghrelin eller ghrelinreceptorn får minskad aptit och fettmassa [10, 11]. I djurmodeller kan substitutionsbehandling med ghrelinreceptoragonister reversera minskningen i födointag och kroppsfett och även till viss del förbättra den fettfria massan i gastrektomerade möss [12, 13].
Hos människa har det visats att behandling med en oral ghrelinreceptoragonist kan öka basalmetabolism och fettfri kroppsmassa hos försökspersoner som inte är magsäcksopererade [14].
Alldeles nyligen har man i en klinisk studie från Japan sett liknande effekter vid behandling av gastrektomerade patienter [15]. I denna prospektiva, randomiserade och placebokontrollerade studie observerades att ghrelininfusion två gånger dagligen under 10 dagar förhindrade den minskning i fettfri massa och basalmetabolism som sågs i den placebobehandlade gruppen. Intressant nog ledde ­ghrelinbehandlingen också till en ökning av skattad aptit och födointag. Inga nämnvärda biverkningar iakttogs [15].
Längre kliniska studier är emellertid nödvändiga för att validera dessa resultat, och det bör också utredas om ­ghrelinbehandling har positiva effekter på livskvalitet och funktionella variabler ­såsom muskelstyrka. Hälsoekonomiska aspekter bör även utredas.

Sammanfattningsvis finns det stöd för att gå vidare och utvärdera om ghrelin eller ghrelinreceptoragonister kan ges som substitutionsbehandling till patienter som genomgått magsäcksresektion för att minska deras an­orexi och katabolism. I första hand bör behandling över­vägas med någon av de oralt aktiva ghrelinanaloger som finns beskrivna i stället för att ge parenteral ghrelinbehandling. Substitutionsbehandling skulle innebära lägre doser av ghrelinanaloger, som idealt skulle öka ghrelinaktiviteten inom de blod- och vävnadsnivåer som finns hos friska individer.
Vid behandling av de katabola tillstånd som beskrevs av Korkeila och medarbetare [1] blir man i stället tvungen att ge farmakologiska doser av ghrelinagonister för att åstadkomma en ghrelinaktivitet som är ännu högre än de redan höga nivåerna av kroppseget ghrelin vid dessa tillstånd.
Även om gastrektomitillståndet inte tillhör de stora folksjukdomarna så framstår det därför som en uppenbar första indikation för behandling med ghrelinreceptorstimulerande analoger.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: John-Olov Jansson och Johan O Svensson är delägare i Rose Pharma a/s som bland annat utreder möjliga kliniska indikationer för ghrelin­analoger.