I sitt genmäle om adjuvansbehandling av melanom (LT 49/2010, sidan 3150) anför Svenska melanomstudiegruppen (SMSG) att vårt sätt att diskutera användning av Multiferon kan liknas vid Don Quijotes eskapader. Vi hade uppskattat ett mer seriöst anslag i denna debatt.
SMSG:s viktigaste argument – att studien omfattade längre uppföljning än vad som angivits i studieprotokollet – är formellt korrekt, men denna omständighet avskräckte inte läkemedelsmyndigheter i 15 europeiska länder från att registrera Multiferon. Skälet är att de »lurande osynliga faror« som SMSG varsnar måste betraktas som små.
Godkännandet baserades på data beträffande såväl recidivfri som total överlevnad i en randomiserad studie med i det närmaste komplett uppföljning under lång tid, och behandlingseffekten är tydlig: Hos patienter med högriskmelanom (den av läkemedelsmyndigheterna angivna indikationen) ökade Multiferon den beräknade totalöverlevnaden efter nio år med 136 procent, dvs från kontrollpatienters 22 procent (konfidensintervall 12–33 procent) till 52 procent (40–62 procent) hos Multiferon-behandlade patienter, med hög statistisk säkerhet (P = 0,0001).
SMSG:s onkologer tycks vara osäkra på hur man ska tolka resultat som ter sig »ovanliga« och menar att det är »svårt att förklara biologiskt« varför Multiferon inte påverkar överlevnad under de första åren efter behandling. Men om en behandling inte påverkar aggressiva tumörer som snabbt leder till död kommer överlevnadskurvorna för behandlade och obehandlade patienter att vara överlappande i ett första skede.
Om behandlingen i stället har effekt på långsamt progredierande tumörer kommer överlevnadskurvorna att divergera senare. Att Multiferon i första hand påverkar mindre aggressiva former av melanom eller patienter med lägre kvarvarande tumörbörda efter resektion, och därmed ger en senare effekt på överlevnad, är i själva verket inte oväntat.
Två viktiga slutsatser som kan dras av detta förhållande är, för det första, att uppföljningstiden i de flesta tidigare studier av adjuvant melanombehandling varit för kort och, för det andra, att konventionell statistisk metodik (t ex logrank-test) i fall med initialt överlappande överlevnadskurvor riskerar att underskatta signifikansen av erhållna fynd.
I den aktuella studien ger logrank-test för effekt av Multiferon på överlevnad hos patienter med högriskmelanom P-värdet 0,008, medan test för skattning av nioårsöverlevnad ger P-värdet 0,0001. Även om effekter på andra typer av melanom än högriskmelanom saknar relevans för den aktuella indikationen kan det nämnas att en skattning av nioårsöverlevnaden för hela patientmaterialet visar att Multiferon också i detta fall ger en signifikant effekt på långtidsöverlevnad (P = 0,012). Vi föreslår att man kompletterar tidigare och pågående studier med längre uppföljning och att man i första hand utvärderar resultaten med metoder som jämför överlevnad vid definierade tidpunkter.
Vi vidhåller att Multiferon bör erbjudas svenska patienter med högriskmelanom. Våra viktigaste argument är 1) att det inte finns någon annan behandling, 2) att dödligheten vid högriskmelanom är 70–80 procent, 3) att effekten på överlevnad är tydlig och kliniskt relevant. Som framgår av SMSG:s replik kommer en ny studie av Multiferon att genomföras, men SMSG menar att denna studie inte kommer att »belägga indikationen adjuvant postoperativ behandling«. Detta tycks innebära att SMSG inte kommer att övertygas om nyttan av Multiferon oavsett vilka resultat den nya studien ger. Det förvånar oss.
SMSG rekommenderar i sina riktlinjer flera typer av cytostatika vid mer avancerade melanomformer, trots att inget cytostatikum någonsin har visats påverka överlevnad vid melanom och trots att sådan behandling ger betydande biverkningar. Att mot denna bakgrund inte ens nämna möjligheten att ge Multiferon i riktlinjerna ter sig inkonsekvent. Vi hoppas att SMSG är tillgängligt för en fortsatt diskussion i denna angelägna fråga.
