Tvetydiga och svårtolkade resultat om antipsykotikas effekt på hjärnans volym

Johan Cullberg väljer att rapportera selektivt [1] från Hos et al:s nyligen publicerade studie om cerebrala volymförändringar vid förstagångsinsjuknande i schizofreni [2] utan att problematisera kring metodologi och oklarheter beträffande fyndens kliniska signifikans. Varsamhet vid tolkning av fynden framhålls däremot både av studiens författare och i den redaktionella kommentaren [2, 3].
Hos et al:s studie är en kohortstudie och identifierade förskrivning av högre doser av antipsykotiska läkemedel som en riskfaktor associerad med hjärnvolymförändringar uppmätta vid upprepade avbildningar av hjärnan under flera års tid. Den viktigaste invändningen mot studien är att dess design gör det omöjligt att uttala sig om kausalitet och den eventuella kausalitetens riktning [3].
Ett problem när man observerar patienter som behandlas enligt sedvanlig klinisk praxis är det som inom epidemiologin brukar benämnas »confounding by indication«. Det betyder i detta fall att patienter som fått högre läkemedelsdoser troligtvis har en svårare eller annan typ av sjukdom och då möjligen även en annan grundläggande patofysiologi. Ho et al har försökt att justera för detta med hjälp av data från retrospektiva skattningar av sjukdomens allvarlighetsgrad sex månader före hjärnavbildningen [2].
Problematiskt nog är data kring läkemedelsexponeringen insamlade för samma tidsperiod som den vilken sjukdomens svårighetsgrad bedömdes utifrån. Dessa två ­variabler är ju i högsta grad beroende av varandra.
En patient med en svårare sjukdom kommer troligen att behandlas med större läkemedelsdoser. Det påverkar förhoppningsvis sjukdomsgraden positivt, vilket medför att den intensifierade läkemedelsbehandlingen döljer den allvarligare grundsjukdomen. I studien av Ho et al är det patienterna som erhållit klozapin (vilket är förbehållet terapiresistenta patienter) och patienterna med störst volymminskning redan vid studiestarten som uppvisar de största hjärnvolymminskningarna över tid. Det indikerar att resultaten troligtvis har påverkats av just confounding by indication.
Därtill kan man tänka sig ett annat fenomen, även det känt inom epidemiologin, nämligen omvänd orsaks­verkan. Patienter vars hjärnvolym minskar mest kanske kräver högre läkemedelsdoser för att få samma effekt som tidigare.
En annan sak som inte nämns av Cullberg är att högre doser antipsykotiska läkemedel även sammankopplades med ökning av volymen av vissa delar av hjärnan, exempelvis putamen. Detta för oss vidare in på nästa viktiga fråga, nämligen klinisk relevans.
Detta diskuteras också i de bägge arbetena, nämligen att vi till dags dato inte vet särskilt mycket om den kliniska betydelsen av minskning respektive ökning av volymen av olika delar av hjärnan [2, 3]. Innan vi vet detta diskuterar vi ju egentligen inte följderna av antipsykotisk läkemedelsbehandling för exempelvis funktionsförmågan hos en patient, utan följderna för en bild tagen på en patients hjärna.
I den redaktionella kommentaren till Hos et al:s studie påpekas att för att besvara frågan om antipsykotiska ­läkemedel i sig ger volymminskning av hjärnan krävs en dubbelblindad randomiserad kontrollerad studie. Någon sådan kommer dock troligen inte att godkännas då det skulle anses oetiskt att undanhålla patienter en effektiv behandling av ett såpass allvarligt tillstånd som schizofreni [3].
Ytterligare en studie som kontrasterar Hos et al:s studie och som belyser komplexiteten kring studiet av cerebrala volymförändringar har nyligen publicerats i Schizophrenia Bulletin [4]. En forskargrupp från Hongkong har med en metaanalytisk metod aggregerat data från 15 olika hjärnavbildningsstudier och jämfört bilder från förstagångsinsjuknade patienter som aldrig behandlats med antipsykotiska läkemedel med patienter i samma sjukdomsfas som hunnit exponeras för antipsykotiska läkemedel före hjärnavbildningen.
Även med denna metod finns problemet att de sjukaste patienterna är svårare att hålla läkemedelsfria före hjärnavbildningen. Fynden sammanfattas med att de ­patienter som aldrig läkemedelsbehandlats hade stora ­volymförluster frontalt, temporalt och parahippokampalt jämfört med friska kontroller, men att det endast var små volymskillnader mellan behandlade och obehandlade patienter.
Därtill noterades att volymminskningen i striatum var mycket mindre hos de behandlade patienterna än hos dem som aldrig exponerats för antipsykosläkemedel. Det tolkas av forskarna som att de cerebrala volymförändringarna är dynamiska processer.
Antipsykotisk läkemedelsbehandling vid schizofreni har associerats med en mängd andra oönskade bieffekter såsom metabola syndromet, parkinsonism och hjärtbiverkningar [5].Dessa vedertagna negativa effekter av behandlingen ska givetvis vägas in i en klinisk risk–nyttavärdering. Men att på basen av ett så här svajigt kunskapsunderlag varna för »hjärnskadande effekter« av antipsykotisk läkemedelsbehandling är enligt vår mening att gå alltför långt. Risken är att patienter med schizofreni påverkas så att de i mindre utsträckning vågar använda sig av den för närvarande mest effektiva behandlingen av denna svåra sjukdom. Vi tre läkare verksamma inom den kliniska schizofrenivården är djupt oroade över konsekvenserna av att gå ut med en dylik förhastad varning.
*Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.