Visioner är bra men riktlinjer kräver evidens

Vi håller med Anders G Olsson (AGO) om att detta om­råde snarast bör granskas av Läkemedelsverket och/eller SBU. Detta framförde vi i en artikel i Läkartidningen redan 2009 [1]. Vi håller också med AGO om vikten av att multifaktoriellt påverka riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom. Blodfettssänkande behandling, oftast med statiner, utgör en viktig del.
För undvikande av missförstånd vill vi påpeka att individer med avancerade eller ärftliga lipidrubbningar behöver särskild bedömning och resonemang, vilket vi presenterat på annat håll [2].
Däremot anser vi att behandlingsrekommendationer avseende individer med ordinära till måttligt förhöjda ­kolesterolnivåer och en förhöjd hjärt–kärlrisk bör grundas på hållfast evidens snarare än visioner och/eller förhoppningar.
Faktum kvarstår att det ännu inte finns en enda randomiserad studie som testat hypotesen att det är bäst att behandla patienter till en given kole­sterolmålnivå (eller till ett så lågt LDL-kolesterol som möjligt) med gängse terapier. Detta behövs för att kunna göra en nytta–riskvärdering. De mer än 20 stora studier som publicerats har oftast använt fixa doser av statin. Att dra långtgående slutsatser avseende erhållna lipidnivåer från dessa studier medför bias avseende både nytta och risk.
Patienter med dålig följsamhet till behandlingen (compliance) kommer att vara överrepresenterade bland dem som sänker lipidnivåerna minst. De som får störst kolesterolsänkning och lägst nivåer kan utgöra en selekterad grupp som har lägre initialvärden och/eller en mer gynnsam ­effekt av statinbehandling än de som svarar sämre på behandlingen.
Biverkningar ökar med stigande ålder och underskattas i merparten av de stora studierna med atorvastatin 80 mg/dag där medelåldern varit 58–62 år. Dessutom har en majoritet av patienterna i studierna med »högdos«-statin tidigare behandlats med statin (i sjukvården eller under inkörningsperioder). Det medför både en selektion av individer som tolererat statinbehandling och bias i värderingen av risk.
Konsekvensen av AGO:s rekommendationer skulle bli att så gott som alla skulle ­behandlas med maximala statindoser (80 mg atorvastatin eller 40 mg rosuvastatin), och om detta inte räckte för att sänka LDL-kolesterol till ­under 1,8 mmol/l skulle man lägga till annan lipidsänkande behandling, som ännu inte dokumenterats med avseende på tilläggseffekter till högdosbehandling med statin på kliniska utfall.
Tidigare studier [3, 4] har visat att endast hälften av ­patienter med lindrigt till måttligt förhöjda LDL-nivåer når ett LDL under 2,0 mmol/l med 80 mg atorvastatin. Vilken behandlingsalgoritm skulle AGO vilja se för alla ­patienter som inte når de av honom förespråkade ännu lägre LDL-nivåerna med maximal statindos? Ska man enögt fokusera på LDL-kole­sterol eller ska man ta med andra lipidfraktioner i beräkningen? Har man tillgång till laboratorier som kan bestämma det exakta LDL-värdet, eller är variationskoefficienten inom eller mellan laboratorier som använder olika metoder sådan att gränsdragningar på decimalnivå blir mindre meningsfulla?
»Maximala« statindoser kan ha en något mer gynnsam effekt än låga doser. Den absoluta riskreduktionen (ARR) för död och icke-letal hjärt­infarkt var 0,2–0,5 procent per år i fyra studier [3-6] och knappt 1 procent i en [7]. Skillnaden i kliniskt utfall var icke signifikant i tre [3, 5, 6] och signifikant i två av ­studierna [4, 7]. Skillnader i effekt med olika doseringar behöver inte bero på enbart lipidsänkande effekter – »pleiotropa« effekter av statiner kan också bidra. Olika statiner har dessutom olika effekt på andra lipidfraktioner, t ex har simvastatin en mer gynnsam effekt på HDL-nivåer än atorvastatin.
Som vi tidigare framfört [1, 8] kunde man, enligt vår tolkning, i IDEAL-studien [3] inte med säkerhet visa att 80 mg atorvastatin skulle vara bättre än en medeldos av 24 mg simvastatin på »hårda« effektvariabler efter nästan fem års behandling av 8 888 patienter. IDEAL var en öppen studie. Det är därför svårt att värdera signifikansen av »mjuka« sekundära ­effektvariabler, såsom tid till revaskularisering, där en ­absolut riskreduktion på 3,7 procent i praktiken innebar att man över en tidsperiod av drygt fyra år försköt tiden för revaskularisering för fyra individer av 100 med knappt ett år. En tro på att långtgående lipidsänkning skulle kunna mildra sjukdomsförloppet över tid kan ha gjort att man väntat något längre innan man gick vidare med invasiv utredning/behandling. Fler biverkningar ledande till behandlingsavbrott rapporterades med den högre statindosen (9,6 procent vs 4,2 procent, dvs en absolut riskökning med 5,4 procent).
Avseende CTT-analysen [9] av de fem studier vilka jämför låg och »maximal« dos statin, och som AGO refererar till, är det svårt att förstå hur metaanalysen utförts och vilka slutsatser den tillåter. Man redovisar relativ riskreduktion (procent) vid en extra­polerad LDL-sänkning på 1 mmol/l. Beräkningarna är behäftade med potentiellt viktiga felkällor:
1. Man förutsätter ett linjärt samband mellan LDL-­reduktion och minskning av kliniska händelser. När vi plottade händelser mot LDL-nivåer i enskilda studier (se figuren i vårt tidigare inlägg [8]) framkommer ett kurvilinjärt samband, dvs mindre effekt av LDL-sänkning ju lägre LDL-nivåerna är. Dessutom blir den absoluta riskminskningen med statinbehandling mindre i populationer med lägre risk.
2. Skillnaden i LDL-reduktion mellan låg och hög statindos varierar i studierna från 0,30 till 0,65 mmol/l. Att från så små skillnader extrapolera till en effekt vid 1,0 mmol/l innebär en stor risk för felkällor och ter sig snarast som ett sätt att vilseleda läsarna eftersom man beräknar och anger något som inte har gått att uppnå i praktiken.
Under senare år har det blivit allt svårare att ur vetenskaplig synvinkel – men inte ur ­industriell – förstå rekommendationer om allt intensivare lipidsänkande behandling i olika riktlinjer. En färsk artikel i BMJ visar att mer än hälften av deltagarna i de grupper som står bakom internationella riktlinjer för lipidsänkning och diabetesbehandling, inklusive de riktlinjer som AGO hänvisar till, har betydelsefulla jävsförhållanden [10]. Vi kan bara instämma i ledarartikelns [11] uppmaning att rensa upp i »jävsdjungeln«. I sammanhanget bör man även notera att Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (CTT) definitionsmässigt ­består av prövare med jävsförhållanden.
Sammantaget är vår uppfattning att statiner är en viktig del i behandlingen av patienter med hög risk för ­eller redan manifesterad atero­sklerossjukdom. En alltför långtgående behandling kan emellertid leda till mer biverkningar än nytta för patienten.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.