SBU står fast – läkemedel räddar liv vid schizofreni

SBU:s genomgång är huvudsakligen baserad på systematiska översikter. För varje frågeställning har vi enligt i förväg uppställda systematiska kriterier granskat och valt ut den bästa. När det gäller jämförelsen mellan första och andra generationens antipsykotika användes en artikel av Leucht och medarbetare publicerad i Lancet 2009 [1]. Endast studier där deltagarna randomiserats och där dubbelblindad metodik använts har inkluderats (i Coch­rane-översikter accepteras också randomiserade kontrollerade studier utan dubbelblindmetodik).
35 studier hade genomförts i Asien och översattes vid behov. Denna grupp är viktig eftersom klozapin används som förstahandspreparat vid schizofreni i Kina. Av de 40 studier där klozapin ingick angavs endast behandlingsresistens som inklusionskriterium i fyra fall. Så till Sten Thelanders kritik:

Punkt 1: Haloperidol har i de flesta studier använts som jämförelsesubstans med ­andra generationens antipsykotika. Eftersom den första generationens antipsykotika är en heterogen grupp av läkemedel krävs också jämförelser med andra läkemedel.
Svar: Visserligen har många jämförelser gjorts med haloperidol, men även många andra läkemedel har analyserats. Totalt inkluderades 150 studier med totalt 21 533 patienter. Jämförelsesubstans var haloperidol i 95 studier, klorpromazin i 28 studier, perfenazin i fem studier, flufenazin i fyra studier, flupentixol och perazin i tre studier och ytterligare nio ­läkemedel i enstaka studier.
Standardskalor för att mäta symtomförändring, ­exempelvis PANSS (Positive and negative syndrome scale), användes i 13 studier av amisulprid, 23 studier av klozapin, 28 studier av olanzapin och 34 studier av risperidon. Endast läkemedel som befanns vara bättre än första generationens läkemedel ­redovisas här.
Jämförelsesubstanser för amisulprid var haloperidol i 20 studier, flupentixol i två studier och perfenazin och flupentixol i vardera en studie. Klozapin jämfördes med haloperidol i 20 studier, med klorpromazin i 17 studier och med tioridazin och levopromazin i vardera en studie. Olanzapin jämfördes med haloperidol i 20 studier, med klorpromazin och perfenazin i två studier och med flupentizol och flufenazin i vardera en studie. Minskning av total­symtom liksom av positiva och negativa symtom var signifikant mer uttalad för de fyra läkemedlen än för jämförelsesubstanserna, medan fem andra av andra generationens läkemedel inte skilde sig från jämförelsesubstanser. Thelanders påstående att den använda designen automatiskt skulle leda till att andra generationens läkemedel skulle komma bättre ut i jämförelserna stämmer alltså inte.
Frågan om jämförelsesubstanser är betydelsefull. Leucht och medarbetare an­a­lyserade därför effekten av olika doser av haloperidol liksom skillnader mellan haloperidol och andra preparat med högdosprofil. Några systematiska skillnader kunde inte dokumenteras med modern statistisk teknik inkluderande metaregressioner.
Thelander argumenterar för att varje läkemedel i förs­ta generationens antipsykotika är unikt och kräver därför att alla läkemedel av andra generationens antipsykotika ska utvärderas också mot perfenazin, som var jäm­förelsesubstans i CATIE-­studien. Vi menar att jämförelsen av högdos- mot lågdospreparat är rimlig när det ­gäller tolkningen av jämförelsesubstansens betydelse i randomiserade kontrollerade studier och att systematiska kohortstudier kan användas för att praktiskt kunna studera specifika läkemedel.
Vad gäller samband mellan jämförelsesubstanserna uppdelade på haloperidol respektive högdospreparat och deras samband med extrapyramidala biverkningar på sidan 67 i rapporten är detta baserat på tabell 4 i Leuchts och medarbetares översikt [1].

Punkt 2: Klozapin används i huvudsak för behandling av patienter med terapiresistent schizofreni, och slutsatserna om effekten är därför begränsade.
Svar: I Leuchts och medarbetares genomgång presenteras 39 studier, varav 23 kunde inkluderas i metaanalyserna rörande symtomförbättring. I endast fyra studier angavs att populationen var behandlingsresistent. Diskrepansen kan delvis förklaras av att kinesiska studier på originalspråket inkluderats.

Punkt 3: Livskvalitet som ­effektmått är »våghalsigt« att använda.
Svar: Thelander betecknar mätningar av förändringar av livskvalitet som »våghalsiga«. Att det ofta är svårt att mäta effekter på livskvalitet, något som SBU också diskuterat i olika sammanhang, betyder inte att sådana mätningar ska undvikas eller är våghalsiga. Det är studiens kvalitet som avgör värdet av informationen. En ofta citerad studie, CUtLASS [2], som stötts av det engelska forskningsrådet och ofta presenteras tillsammans med CATIE-studien som ­»effectiveness studies«, använder livskvalitet som primär resultatvariabel. Forskarna menar att livskvalitet är det mest betydelsefulla förloppsmåttet ur patientens synvinkel [2].

Punkt 4: De flesta studier avser personer med mångårig sjukdom i stället för patienter som inte tidigare behandlats med antipsykotika.
Svar: Vad gäller värdet av studier av nyinsjuknade patienter är vi ense med Thelander. Effekten av läkemedlen blir betydligt sämre hos patienter med mångåriga symtom. Detta diskuteras också i kapitlet om placebostudier. Vi kan inte granska Thelanders påstående att ett tiotal studier av nyinsjuknade patienter inte visar skillnad mellan andra generationens antipsykotika och haloperidol då referens saknas. Emellertid har vi i rapporten om effectiveness-studier ­redovisat en positiv studie, EUFEST, som randomiserade 498 nyinsjuknade patienter till haloperidol i låg dos och fyra läkemedel av andra generationen, däribland amisulprid och olanzapin [3]. Studien pågick under ett år, och det primära effektmåttet var behandlingsavbrott. Endast 63 av 498 patienter avbröt behandlingen, en mycket låg siffra. Alla läkemedel av andra generationen hade signifikant färre avbrott än haloperidol. Där­emot var det ingen skillnad på minskningen av symtom, och studien var inte blindad.

Våra slutsatser vad gäller de randomiserade kontrollerade studierna är hållbara. Antalet randomiserade dubbelblindade studier är stort jämfört med antalet för andra sjukdomar av liknande slag. Även om metodiken kan diskuteras vad gäller jämförelse med haloperidol så finns det över 50 studier av andra generationens antipsykotika där jämförelsen har gjorts med annat läke­medel än haloperidol. Det är knappast en framkomlig väg att genomföra ytterligare ­randomiserade kontrollerade studier med andra läkemedel som jämförelsesubstanser för att ytterligare klarlägga skillnader i effekt.
Ett annat centralt primärt utfallsmått är förtida död och risk för självmord och självmordsförsök. En randomiserad kontrollerad studie visar signifikant lägre dödlighetsrisk för klozapin än för olanzapin [4],och en stor finsk kohortstudie visade också lägst dödlighet såväl i självmord som av alla orsaker för klozapin [5]. Tiihonen och medarbetare studerade dödligheten hos 66 881 individer som fått diagnosen schizofreni åren 1996–2006 och relaterade klozapin till samtliga andra antipsykotiska läkemedel. Klozapin hade den lägsta dödligheten och lägre suicidfrekvens än perfenazin och de andra antipsykotiska läkemedlen. I den aktuella SBU-rapporten ingår en kohortstudie från Sverige där patienter som behandlas med klozapin har en lägre fre­kvens av självmordsförsök än övriga. De tre läkemedlen med lägst avbrottsfrekvens var klozapin, olanzapin och risperidon. Kohortstudier är ett viktigt komplement till randomiserade kontrollerade studier vid utvärdering av behandling av schizofreni när det gäller långsiktiga risker och utfallsmått som död.

Vi delar inte den konservativa behandlingssyn som Thelander förespråkar. Patienter med schizofreni har 20 år ­kortare livslängd än andra. Detta orsakas av suicid och livsstilssjukdomar som kan påverkas med aktiva åtgärder av både psykosocial och farmakologisk natur. Som en del av detta ingår en optimal behandling med antipsykotika. Genom att systematiskt följa dessa patienter med kvalitetsregister är det sannolikt möjligt att optimera den tillgängliga behandlingen och förhoppningsvis öka livslängden.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.