Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
FörfattarePETER ARNERdocent , överläkare , medicinska kliniken , Huddinge sjukhus .Fetma anses ofta vara en ren livsstilssjukdom som beror på överätning och/eller nedsatt fysisk aktivitet .Även om dessa faktorer kan vara dominerande skäl till ogynnsam viktutveckling , talar senare tids forskning starkt för att ärftliga , troligen genetiska faktorer också är betydelsefulla .Även komplikationer till fetma kan i viss mån vara genetiskt betingade .De tidigare bevisen för ärftliga faktorer bakom fetma kommer från familjestudier [ 1 ] .Flera undersökningar har visat att enäggstvillingar som skiljs åt tidigt i livet har en likartad viktutveckling , trots att de vistats i helt skilda miljöer .Energiomsättningen , som är betydelsefull för regleringen av kroppsvikten , är också likartad hos enäggstvillingar .Genetisk fetmaforskningTack vare den explosionsartade utvecklingen inom molekylärbiologin är det numera möjligt att studera enskilda gener och deras mutation avseende betydelse för fetma och
andra sjukdomar .Flera olika tekniker kan användas .Många betydelsefulla genombrott i den genetiska fetmaforskningen har gjorts det senaste året .Den hittills mest använda molekylärgenetiska tekniken i kliniskt sammanhang när det gäller fetma är kandidatgensmetoden .Redan kända gener som har möjlig betydelse för kroppsvikten studeras .Detta innefattar framför allt gener som kan tänkas kontrollera energiomsättning och aptit .Andra tekniker använder sig av ett förutsättningslöst tillvägagångssätt genom att leta efter förändringar i såväl kända som okända gener .I kliniska sammanhang används slumpmässiga DNA-markörer över hela genomet .Man undersöker i första hand minst två feta barn inom samma familj , » affected sibling-pair » .Ett mycket stort antal familjer behövs , kanske 1 000 .Det är också möjligt att med likartad teknik studera enskilda stora släkter i flera generationsled .Sådana fetmaundersökningar har nyligen påbörjats i Utah , USA .Man undersöker mormoner som , på grund av månggifte
, ibland har mycket stora släkter .En annan kraftfull teknik i den genetiska fetmaforskningen är s k positionell kloning .Den har med framgång använts för att studera arvsmassan hos möss med genetisk fetma .Mössen korsbefruktas och studeras i flera generationer , initialt avseende hela genomet .Successivt inringas det kromosomfragment som förbinds med fetman .När detta fragment är tillräckligt litet , klonas hela det isolerade gensegmentet och enskilda DNA-fragment sekvensbestäms .Ob-genenEn av de mest uppmärksammade medicinska upptäckterna 1994 publicerades i december i Nature [ 2 ] .Friedman och hans medarbetare vid Rockefeller University kunde för första gången visa på en gen med klar potentiell betydelse för fetma genom att medelst positionell kloning undersöka genetiskt feta s k ob/ob-möss .Man upptäckte ett nytt protein , leptin , som bildas så gott som endast i fettceller och som reglerar såväl aptit som energiomsättning .Dessa fynd satte verkligen fart på forskarvärlden
.Nu , mindre än ett år efter originalupptäckten , är ett tjugotal arbeten tryckta eller under tryckning om leptinet .- Ob/ob-mössen antingen saknar proteinet eller bildar ett felaktigt leptin på grund av mutationer i korresponderande gen .När mössen fick injektioner av normalt leptin normaliserades kroppsvikt , aptit och förbränning .Med andra ord beror fetman hos ob/obmöss på ett defekt leptin .Studier av andra laboratoriedjur och människa talar dock för ett annat samband mellan leptin och fetma än vad originalstudierna antydde .Hos obesa råttor är expressionen av normalt leptin förhöjd och tillförsel av proteinet ger ingen eller obetydlig effekt .Likartade fynd är gjorda hos människa .T ex fann vi att det genetiska uttrycket ( mRNA ) för ob var förhöjt i fettväv hos överviktiga ; detta var mer uttalat hos kvinnor än hos män [ 3 ] .Ob-genens möjliga roll för fetma är skisserad i Figur 1 .Dess kliniska betydelse är ännu okänd och kan bara klargöras efter studier av proteinets reglering
och eventuella funktion hos människa .Det förefaller dock som om överviktiga individer , kanske främst kvinnor , är resistenta mot leptin .Teoretiskt kan detta spela en roll för fetma .Cpe-genenI juni 1995 publicerades data om den andra genen som framkallar fetma hos möss [ 4 ] .Även denna gång hade man använt sig av positionell kloning .Så kallade fat/fat-obesa möss hade en punktmutation i karboxypeptidas E( Cpe ) som byter ut serin mot prolin i position 202 på proteinet .Cpe-genen är känd sedan tidigare .Det enzym som genen kodar för finns i de flesta endokrina körtlar och omvandlar olika prohormoner till hormoner , t ex promelanokortin och proinsulin .- Fat/fat-mössen saknar enzymaktivitet för Cpe-proteinet i pankreasöar och hypofys samt har höga cirkulerande halter av proinsulin .Det går för närvarande ej att uttala sig om den kliniska betydelsen av mutationen i Cpe .De finns inget som talar för att feta individer eller deras släktingar har betydelsefulla defekter i regleringen av
proinsulin .Djurstudier befinner sig ännu i sin linda , och humandata om eventuella Cpe-mutationer saknas för närvarande .Teoretiskt kan dock gendefekter i Cpe leda till störd produktion i andra hormon-prohormonsystem av betydelse för fetma , till exempel omvandling av prohormon till hormonerna neuropeptid Y och enkefaliner .Dessa hormoner spelar möjligen en roll för aptitregleringen .Genen för beta-3-receptornI augusti 1995 publicerades tre artiklar samtidigt i New England Journal ofMedicine om den beta-3-adrenerga receptorn ( b3 ) , vilka har blivit mycket uppmärksammade [ 5-7 ] .Med hjälp av kandidatgensmetoden kunde man hos människa demonstrera en punktmutation i position 64 , där tryptofan är utbytt mot arginin ( Trp 64 Arg ) .Denna mutation korrelerade med abnorm viktutveckling , nedsatt ämnesomsättning och metabola komplikationer hos överviktiga individer .Teoretiskt kan Trp 64 Arg-mutationen vara av betydelse för fetma i flera avseenden [ 8 ] .b3 uttrycks framför allt i fettceller
.I vita fettceller , som helt dominerar hos vuxen människa , stimulerar b3-receptorn nedbrytning och mobilisering av fett ( lipolys ) .I bruna fettceller , som förekommer rikligt hos barn men tillbakabildas i vuxen ålder , stimulerar b3-receptorer förbränningen genom att oxidera det fett som bildas vid lipolys .En minskad aktivitet av denna receptor skulle kunna ge övervikt på grund av minskad nedbrytning och förbränning av fett i fettväv ( Figur 1 ) .Det är för tidigt att säga om Trp 64 Arg-mutationen är kliniskt viktig .De statistiska sambanden mellan mutation och klinisk bild som rapporterades i de ovannämnda studierna var svaga .Frekvensen av mutationen hos normal- och överviktiga var likartad .Inga direkta studier av b3-funktionen utfördes .Egna preliminära undersökningar talar för att mutationen i sin heterozygota form ( homozygoter är ytterst ovanliga ) ej signifikant påverkar b3-receptorn i vita fettceller hos människa .Genen för tumörnekrosfaktor-alfaDet är möjligt att genetiska
rubbningar i fettväven även framkallar vissa komplikationer till fetma .Ett exempel på detta kan vara tumörnekrosfaktoralfa ( TNFa ) .Djurförsök talar för att detta cytokin kan vara nyckeln i fetmamedierad insulinresistens [ 9 ] .TNFa produceras av fettceller och interfererar med insulinreceptorsignalen , vilket leder till nedsatt insulinverkan .Produktionen av TNFa är ökad hos obesa möss , vars insulinresistens minskar vid tillförsel av antikroppar mot TNFa .Egna data talar för att TNFa i fettceller även spelar roll för insulinresistens hos obesa människor [ 10 ] .I juli 1995 publicerades fynd hos människa om en polymorfi i eller nära promotorregionen ( som styr mRNA-bildning ) för TNFa , vars frekvens var ökad vid fetma [ 11 ] .Teoretiskt ( Figur 1 ) skulle denna mutation kunna vara involverad i fetmainducerad insulinresistens genom att förhöja TNFa-produktion i fettceller vid fetma .Försök pågår för närvarande i Storbritannien att behandla överviktiga insulinresistenta diabetiker
med antikroppar mot TNFa .Genen för insulinreceptor-substrat-1Insulinresistens är en vanlig komplikation till fetma och utgör hörnpelaren i det s k insulinresistenssyndromet ( metabola syndromet ) .Insulinresistensen är mest uttalad vid bukfetma .Mekanismerna bakom insulinresistens är oklara , men kan bero på störningar i insulinets receptormedierade signalsystem i målorganens celler ( fettväv , lever , muskulatur ) .Ett nyckelprotein i insulinreceptorns signalsystem är insulinreceptorsubstrat-1 ( IRS-1 ) [ 12 ] .Flera mutationer i genen har upptäckts .I augusti 1995 publicerades en rapport som visade att överviktiga som hade en mutation i kodon 972 ( utbyte av glycin mot arginin ) var mer insulinresistenta och hade fler tecken på metabola komplikationer än överviktiga personer med normal genotyp [ 13 ] .Även när det gäller denna mutation måste man vara försiktig vid tolkningen av dess kliniska och funktionella betydelse .Inga direkta studier av insulinverkan i muterade målceller
föreligger hittills hos människa .Man kan dock spekulera ( Figur 1 ) över om mutationen nedsätter insulinreceptorsignalen och framkallar insulinresistens , vilket i sin tur ger upphov till flera av de rubbningar som ingår i det metabola syndromet .KonklusionUnder det senaste året har ett stort antal upptäckter gjorts som talar för att fetma och komplikationer till fetma kan ha genetisk bakgrund .Det kanske mest betydelsefulla med dessa fynd är att de sätter fettväven direkt i fokus som genetisk orsak till såväl uppkomst av som komplikationer till fetma .Flera mutationer är beskrivna i gener som uttrycks framför allt i fettceller ( ob , b3 ) eller som har ett starkt uttryck i fettceller ( TNFa , IRS-1 ) .Fortsatta studier av fettvävens funktion vid olika genetiska förändringar såväl i försöksdjursmodeller som hos människa kommer sannolikt att få stor betydelse för förståelsen av hur fetma och dess komplikationer uppstår .
