Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Stadieindelning
kan ge bättre övervakningFörfattareJAN SJÖLINdocent , överläkare , infektionskliniken , Akademiska sjukhuset , Uppsala .Septisk chock är idag , trots utvecklingen inom intensivvården , ett fruktat tillstånd med en betydande mortalitet , vilken i olika studier varierat mellan 30-80 procent [ 1-3 ] .Variationerna i prognos har främst berott på chockens allvarlighetsgrad , dess duration samt vilken definition man använt sig av .Av dessa skäl är det synnerligen angeläget att kunna identifiera förstadier till septisk chock och att om möjligt ha likartade definitioner världen över .Patofysiologiska mekanismerSymtomen vid allvarlig akut infektion med risk för septisk chock orsakas främst av en aktivering av kroppens försvarsmekanismer [ 1 ] .I de flesta fall orsakas dessa infektioner av bakterier , men ibland även av svamp , virus och protozoer .Infektioner orsakade av endotoxininnehållande gramnegativa bakterier har större förmåga att progrediera till svårare former av sepsis
och septisk chock än de som orsakas av grampositiva bakterier .Endotoxin från gramnegativa bakterier och exotoxiner från grampositiva bakterier aktiverar framför allt kroppens makrofager att producera IL-1 ( interleukin-1 ) , TNF-a ( tumor necrosis factor ) och andra cytokiner , vilka i sin tur genom ett komplext samspel dels med varandra , dels med ytterligare andra cytokiner och med aktiverade kallikrein-kinin- , koagulations- , fibrinolys- och komplementsystem leder till mikroembolisering och endoteladherens av aktiverade granulocyter med ökad kärlpermeabilitet som följd .I samband med aktiveringen av IL-1- och TNF-a-produktionen initieras också produktionen av hämmande faktorer .De viktigaste hämmarna till TNF-a är främst lösliga receptorer , som binder sig till TNF-a innan bindning till cellbunden receptor sker .Den viktigaste hämmaren till IL-1 är en receptorantagonist , vilken har förmåga att binda till den cellbundna IL-1-receptorn utan att utlösa någon intracellulär signal .Man
har hos patienter med allvarlig sepsis och septisk chock visat en korrelation mellan nivåerna av proinflammatoriskt cytokin och dess hämmare upp till en viss nivå .Vid ännu högre cytokinnivåer ökar inte hämmarkoncentrationen lika mycket , varför man då får en uttalat proinflammatorisk balans intravasalt .Vid septisk chock leder frisatta substanser som TNF-a , PAF ( platelet activating factor ) , bradykinin och prostaglandiner även till en vasodilatation på såväl artär- som vensida .Denna dilatation , liksom ökade vätskeförluster och ökad kärlpermeabilitet , ger en initial hypovolemi .Hypovolemi , generell vasodilatation , mikroembolisering och vävnadsödem leder så småningom till att en hypoxisk organskada läggs till den inflammatoriska , med symtom på hypoperfusion och organdysfunktion – som t ex ARDS ( acute respiratory distress syndrome ) , DIC ( disseminated intravascular coagulation ) och ARF( acute renal failure ) – som följd .Av dem som dör avlider 75 procent i en behandlingsrefraktär
hypotension under den första veckan .Resterande 25 procent dör oftast inom tre veckor på grund av multipel organsvikt , MODS ( multiple organ dysfunction syndrome ) .Ökade kunskaper ger nya behandlingsmetoder ?Grundpelaren i behandlingsstrategin vid allvarlig infektion är fortfarande antibiotikabehandling och , om så behövs , kirurgi .Vid svårare former av sepsis eller septisk chock tillkommer vätskebehandling av hypovolemi , behandling av hypoxi och stöd till sviktande organ .Med tanke på våra kunskaper om patofysiologin torde det vara tilltalande att försöka reducera den intravasala , initialt överaktiverade inflammatoriska reaktionen .Givetvis vore det bäst att intervenera under tidig fas med läkemedel som påskyndar elimination och/eller neutraliserar frisatt endotoxin eller andra initierande toxiner .Emellertid måste sådan terapi sannolikt sättas in i mycket tidigt skede .Om man däremot väljer en terapi som interagerar med de inflammatoriska mekanismerna , kan man sannolikt
starta en framgångsrik behandling i ett något senare skede .Detta sker dock till priset av att man riskerar att hämma de inflammatoriska reaktionerna så mycket att man får en antingen försämrad läkning av den primära infektionen eller en försenad diagnos och därmed försämrad prognos av en eventuell sekundär infektion .Eftersom patienterna med de högsta nivåerna av proinflammatoriska cytokiner i kombination med till synes otillräcklig produktionen av hämmare har visat sig ha de svåraste sjukdomsbilderna och den högsta mortaliteten , har läkemedel som hämmar främst TNF-a och IL-1 testats i stora kliniska prövningar [ 4-6 ] .Monoklonala antikroppar mot TNF-a , en Il-1-receptorantagonist och steroider i högdos har i stora studier visat tendens till effekt i de subgrupper som varit allvarligast sjuka , dock utan signifikant effekt på totalmortalitet efter 28 dagar [ 3 , 5 , 6 ] .Ett genomgående problem i dessa studier har varit att patienter med mycket varierande prognos har inkluderats ,
vilket tydliggjort behovet av bättre klinisk diagnostik och stadieindelning av allvarliga infektioner .Många begreppFlera olika begrepp har under de senaste åren använts för att beteckna allvarliga infektionstillstånd med systempåverkan : bl a bakteriemi , septikemi , sepsis och septiskt syndrom .Bakteriemi är en laboratoriediagnos som föreligger om patienten har en positiv blododling .För diagnosen septikemi har förutom positiv blododling även krävts vissa kliniska symtom , vilka oftast inte närmare specificerats .Sepsis har av många i Sverige använts synonymt med septikemi , medan andra har använt sepsis för att beteckna en invasiv infektion .Ett problem med septikemidiagnosen har varit att kriterierna kunnat uppfyllas såväl av tillstånd med mycket god prognos – som exempelvis en urinvägsinfektion med övergående positiv blododling hos en yngre kvinna – som av tillstånd med mycket allvarlig prognos – t ex en septisk chock med sviktande funktion i ett flertal organ .Av denna anledning
föreslogs under slutet av 1980-talet ett nytt begrepp , » septiskt syndrom » .Kriterierna för detta var , förutom kliniska tecken på infektion , ett feberkrav , ett hjärtfrekvenskrav , ett andningsfrekvenskrav samt tecken på organdysfunktion eller hypoperfusion [ 7 ] .Jämfört med den tidigare septikemidiagnosen beskrev diagnosen septiskt syndrom en något mindre inhomogen patientpopulation .Ytterligare en fördel var att diagnosen kunde ställas direkt utan att vara beroende av en först flera dagar senare fastställd positiv blododling .Emellertid visade det sig att endast hälften av alla intensivvårdspatienter med allvarliga infektionstillstånd kom att få diagnosen septiskt syndrom [ 2 ] , samtidigt som denna diagnos ställdes både på många lindriga infektioner hos äldre patienter och på tillstånd som över huvud taget ej orsakats av en infektion .Efter en konsensuskonferens 1992 introducerades då ett nytt begrepp » systemic inflammatory response syndrome » , SIRS , för dessa allvarliga tillstånd
med systempåverkan [ 8 ] .Samtidigt enades man om att diagnoserna septikemi och septiskt syndrom ej längre skulle användas .Definitionen av SIRS framgår av Faktaruta 1 .Inte bara infektioner utan även icke-infektiösa tillstånd som trauma , pankreatit och brännskador kan orsaka detta syndrom .Om patienten har en klinisk bild som uppfyller kraven för SIRS och samtidigt har kliniska tecken på infektion föreligger en sepsis ; om så ej är fallet har patition på sepsis omfattas i stort sett alla allvarliga infektionstillstånd hos intensivvårdade patienter .Nackdelen är dock att sepsisdiagnosen nu även inkluderar lindriga infektioner , sådana som t ex uppfyller endast kraven på feber och leukocytos .Av detta skäl infördes en ny nivå , » svår sepsis » , vilken föreligger vid tecken på endera hypoperfusion , organdysfunktion eller hypotension ( Figur 1 ) .Hypotension definierades som ett systoliskt blodtryck under 90 mm Hg eller en reduktion på minst 40 mm Hg jämfört med ett tidigare uppmätt
blodtryck ( Faktaruta 2 ) .Hypoperfusion och organdysfunktion definierades ej i detalj i detta förslag .Metabolisk acidos , förhöjda laktatvärden eller oliguri kan vara tecken på hypoperfusion medan akut förändring av mentalt status , hypoxi , förhöjning av serumkreatinin , förhöjning av serumbilirubin eller reduktion av antalet trombocyter indikerar organdysfunktion .I de flesta nu pågående kliniska prövningar och i de som för närvarande planeras har man för organdysfunktion oftast krävt minst två kriterier med syftet att patienter ej skall kunna inkluderas på ett kriterium som i det närmaste uppfylls av en grundsjukdom .Då några förslag på definition av hypoperfusion och organdysfunktion ej angavs i konsensusrapporten skulle ett alternativ vara att specialdesigna kriterier för begreppen » svår sepsis » och » septisk chock » för patientpopulationer med olika underliggande sjukdomar , som exempelvis lung- , lever- och njursjukdom .Septisk chock föreligger om patientens hypotension
ej snabbt kan hävas med adekvat vätsketillförsel samtidigt som tecken på antingen organdysfunktion eller hypoperfusion finns ( Figur 1 ) .Adekvat vätsketillförsel definierades ej i konsensusrapporten , men har i de flesta kliniska studier angetts till minst 500 ml givet på 30 minuter .FAKTARUTA 1———————-Definition av SIRSTvå eller fler av nedanstående kriterier skall vara uppfyllda ( om patienten har en infektion gäller kriterierna för sepsis ) :1 .Feber > 38°C eller < 36°C .2 .Hjärtfrekvens > 90/minut .3 .Andningsfrekvens > 20/minut eller aB-PC02 < 4 kPa .4 .B-LPK > 12 x 109/1 , < 4 x 109/1 eller > 10 procent omogna former .FAKTARUTA 2 KriterierExemplen är hämtade från kliniska prövningar på indikationen svår sepsis [ 5 , 6 , 12-15 ] .Oftast har två kriterier krävts .HypotensionSystoliskt blodtryck < 90 mm Hg eller reduktion av minst 40 mm Hg från ett tidigare under dygnet uppmätt blodtryck .HypoperfusionMetabolisk acidos BE < -5mEq/l .Laktatkoncentration > 3 mmol/l .Oliguri
< 0,5 ml/kg ´ tim .Hög hjärtminutvolym och lågt perifert motstånd .Cardiac index > 4 l/min ´ m2 plus SVR ( Systemic vascular resistance ) < 800 dyn ´ sek/cm5 .OrgandysfunktionAkut förändring av mentalt status , t ex konfusion .aB-PO2 reduktion < 8,0 kPa .S-bilirubin > 45 mmol/l , eller S-ALAT> 1,5 mkat/l .S-kreatinin > 180 mmol/l .B-trombocyter > 100 ´ 109/l , eller förändring > 25 procent av värdet på under dygnet tidigare uppmätt koagulationsparameter .Prospektiv studieFör att studera om SIRS , sepsis , svår sepsis och septisk chock , med de definitioner de givits vid konsensusmötet 1992 , verkligen representerar ett kliniskt korrelat till en progredierande inflammatorisk reaktion utfördes en prospektiv kohortstudie , som nyligen pubicerats [ 9 ] .Tre intensivvårdsavdelningar och tre vårdavdelningar på ett universitetssjukhus i Iowa följdes dagligen under en niomånadersperiod .Antaet intagna patienter under denna period var totalt 3 708 .Kraven på blododlingsverifierad septisk
chock uppfylldes hos 110 av dessa ;71 procent av patienterna hade utvecklat septisk chock under vårdtiden , medan 29 procent hade septisk chock redan vid ankomsten till sjukhuset .Av 467 patienter med svår sepsis hade 58 procent tidigare under vårdtiden bedömts ha en sepsis , medan 42 procent hade svår sepsis redan vid ankomsten .Hos 44 procent av patienterna med sepsis hade tillståndet tidigare under vårdtiden klassificerats som SIRS .Ju fler SIRS-kriterier som var uppfyllda desto större var tendensen till sepsis .Av patienterna med blododlingsverifierad sepsis utvecklade 64 procent svår sepsis inom 14 dagar , och av patienter med svår sepsis utvecklade 23 procent septisk chock inom samma tidsrymd .Progress till svår sepsis respektive septisk chock skedde i de flesta fall under det första dygnet .Resultaten för blododlingsnegativa patienter som mot sin infektion erhållit empirisk antibiotikaterapi var i stort sett desamma som för de blododlingspositiva patienterna .Med ökande grad av
inflammatoriskt svar ökade risken för ARDS , DIC och ARF .Mortaliteten i denna studie var 46 procent för patienter som hade septisk chock , 20 procent för patienter med svår sepsis och 16 procent för patienter med sepsis .Även antalet uppfyllda SIRS-kriterier påverkade mortaliteten .Vid samtliga fyra uppfyllda kriterier var mortaliteten 17 procent , vid tre 10 procent och vid två kriterier 7 procent .Patienter utan SIRS hade en mortalitet på 3 procent .Kritik mot att införa ytterligare ett nytt sepsisbegrepp har baserats framför allt på att primär diagnos och underliggande sjukdom spelar större roll för prognos och mortalitet än gradering av den septiska sjukdomen [ 10 ] .Ovan refererade prospektiva väldesignade studie utgör dock ett starkt stöd för att SIRS , sepsis , svår sepsis respektive septisk chock utgör olika stadier av ett progredierande inflammatoriskt tillstånd med successivt ökande mortalitetsrisk .Till samma slutsats kommer även en stor italiensk multicenterstudie , vars preliminära
resultat redovisades vid den internationella konferensen i Maastricht i juni 1995 ( abstract av de Cian och medarbetare ) .Här demonstrerades dessutom mycket tydligt att mortaliteten i svår sepsis och septisk chock ökade om patienten utvecklade dessa tillstånd under vårdtiden , vilket även iakttagits i andra studier [ 11 ] .Sammanfattningsvis validerar dessa studier begreppen SIRS , sepsis , svår sepsis samt septisk chock på ett sätt som ej gjorts för tidigare definitioner av allvarliga infektionstillstånd .Bättre kliniska prövningar behövsI hittills publicerade studier med monoklonala antikroppar mot endotoxin [ 12 , 13 ] , en IL-1-receptorantagonist [ 5 ] , monoklonala antikroppar mot TNF-a [ 6 ] och steroider i högdos [ 14 , 15 ] har septiskt syndrom , eventuellt med vissa mindre variationer , utgjort huvudsakligt inklusionskriterium .I flera av dessa blev dock placebomortaliteten betydligt lägre än den man räknat med i kalkylerna för patientmaterialets storlek .Detta har
lett till ett större statistiskt beta-fel och därmed till en ökad risk att ett i verkligheten effektivt läkemedel förkastas som ineffektivt [ 3 ] .De flesta nu pågående studier kräver för inklusion septisk chock eller svår sepsis , med minst två uppfyllda organdysfunktionskriterier .Med dessa diagnoser blir det mindre problematiskt att med kliniskt lätt erhållna variabler exkludera patienter med god prognos , vilket torde leda till högre placebomortalitet och mindre variation i prognos .Trots denna förbättring krävs sannolikt ytterligare något prognossystem för att bedöma jämförbarheten mellan behandlingsgrupperna .Prognossystemen har med allt större databaser som grund förfinats .I de mest avancerade tas hänsyn till avvikelser från det normala vad beträffar ett flertal fysiologiska parametrar , typ av infektion , ålder , underliggande sjukdom och huruvida patienten har utvecklat sitt septiska tillstånd vid ankomsten till sjukhuset eller senare [ 11 ] .Mycket talar dock för att ytterligare
en faktor bör vägas in vid bedömning och planering av studier med immunmodulerande läkemedel , nämligen typ av inflammatoriskt svar .En frisk person som får en infektion med virulenta bak-Figur 1 .Definition av svår sepsis och septisk chock .terier som meningokocker , beta-hemolytiska streptokocker grupp A , pneumokocker eller Haemophilus influensae kan få en mycket fulminant aktivering av sina inflammatoriska system och ett förlopp som snabbt progredierar till svår sepsis och septisk chock .Patienter som i stället får sin allvarliga infektion efter ett föregående trauma eller en operation har redan till en del aktiverat dessa system och därmed deras hämmare och andra nedreglerande mekanismer , varför inflammatorisk reaktion och klinisk bild oftast blir mindre fulminanta .En tredje patientgrupp , vars infektionstillstånd kan uppfylla föreslagna kriterier på svår sepsis och septisk chock , utgörs av intensivvårdspatienter med långdragna infektionssymtom som efter relativt lång tid
på intensivvårdsavdelningen slutligen , som ett resultat av ett allt sämre inflammatoriskt svar , får infektioner orsakade av lågvirulenta organismer som koagulasnegativa stafylokocker , enterokocker eller Candida .Ett läkemedel som hämmar den inflammatoriska reaktionen har sannolikt bättre effekt i den förstnämnda gruppen än i den sista , i vilken ett sådant läkemedel närmast torde vara kontraindicerat .Indelning i primär , sekundär och tertiär sepsis har föreslagits för dessa olika typer av sepsis , men ännu ej vunnit internationell acceptans .Arbete för att bättre karakterisera dessa patientgruppers inflammatoriska svar samt studier av betydelsen av det septiska tillståndets duration pågår för närvarande på flera håll .På sikt borde detta ge bättre kliniska prövningar och därmed öka möjligheten att få fram ett eller flera immunmodulerande medel med dokumenterad effekt .Snart användbart i kliniken ?Begreppen SIRS , sepsis , svår sepsis och septisk chock betecknar allvarlighetsgraden
hos den progredierande septiska processen , de har definierats och befunnits korrelera till mortalitet på ett sätt som inte visats för tidigare definitioner , och de används alltmer internationellt .Det finns därför skäl att överväga att använda dessa begrepp inte bara vid planering av studier på patienter med allvarliga infektionstillstånd , utan kanske så småningom även i kliniken .Kriterierna för de olika stadierna anger vilka parametrar som är viktiga att följa , vilket torde kunna leda till bättre övervakning främst av patienter med SIRS och sepsis .Det förtjänar dock att påpekas att eftersom det rör sig om en process med kontinuerligt ökande allvarlighetsgrad är det i det individuella fallet inte de gränser som anges i Tabell I och II som är det viktigaste , utan förändringarna över tiden .Med bättre övervakning ökar möjligheterna till tidig diagnos och därmed bättre prognos även för patienter med svår sepsis och septisk chock .
