Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Sedvanliga
kliniska studier saknas för omtalat undermedel » Det finns inga undermediciner – men kanske Tributyrat är det närmaste vi kan komma ? »Citatet är hämtat ur en broschyr från återförsäljaren till det omtalade medlet Tributyrat och enligt skriften skulle preparatet vara effektivt mot alla typer av cancer , sakna biverkningar samt vara ett » preventivmedel » mot cancer .Att på nuvarande kunskapsnivå påstå detta är bedrägeri .En sådan effekt tar många år att påvisa och någon studie är såvitt vi vet inte ens påbörjad .Ett antal förfrågningar till Läkemedelsinformationscentralen vid avdelningen för klinisk farmakologi på Karolinska sjukhuset samt ett stort massmedialt intresse för Tributyrat som medel mot cancer , har lett fram till den här artikeln vars målsättning är att ge information till läkare , sjuksköterskor och farmaceuter .I tidskriften Må Bra 1994 ;9 uppges att preparatet skulle ha positiv effekt på 65 procent av patienterna .Kemiskt är Tributyrat natriumsaltet av 4-fenylbutyrat
[ 1 ] .Fenylbutyrat metaboliseras in vivo snabbt till fenylacetat , som i sin tur konjugeras med glutamin till fenylacetylglutamin [ 2 ] .Fenylacetat har en otrevlig lukt som begränsar dess kliniska användning , varför fenylbutyrat används som förläkemedel ( prodrug ) .Fenylbutyrat används för närvarande för att behandla barn med hyperammonemi på grund av en medfödd rubbning av ureasyntesen [ 3 ] .I litteraturen har också hittats uppgifter att man givit fenylacetat till leukemipatienter med hyperammonemi efter kemoterapi [ 4 ] och till patienter med hyperammonemi till följd av leverencefalopati [ 5 ] .Förhoppningarna att Tributyrat skulle ha effekt vid cancer uppstod efter försök med fenylacetat och fenylbutyrat på cancerceller i kultur , vid vilka man fann en tillväxthämmande effekt samt en differentiering av tumörceller [ 6-9 ] .Verkningsmekanismen är ej helt klarlagd .En tänkbar mekanism kan vara att glutamin konjugeras med fenylacetat till fenylacetylglutamin , varvid glutaminnivåerna
sjunker och de maligna cellerna berövas en essentiell aminosyra [ 6 ] .En annan tänkbar mekanism är att fenylacetat hämmar syntesen av kolesterol via mevalonat ( genom att interferera med acetylcoenzym A ) [ 10 ] .Fenylbutyrat-fenylacetatI en fas I-studie på cancerpatienter [ 2 ] , i vilken även farmakokinetiken av fenylbutyrat och metaboliterna fenylacetat och fenylacetylglutamin studerades , pekar författarna på att fenylbutyrat inte bara ska betraktas som ett förläkemedel till fenylacetat , utan att båda substanserna ska undersökas var för sig med avseende på antineoplastiska egenskaper .Bakgrunden till detta är att omvandlingen av fenylbutyrat till fenylacetat visserligen är hög ( 80 procent ) , men att den fortsatta snabba omvandlingen till fenylacetylglutamin resulterar i lägre plasmanivåer av fenylacetat efter behandling med fenylbutyrat , jämfört med direkt behandling med metaboliten fenylacetat .Behandling med fenylacetat har visat sig kunna förlänga överlevnaden hos
råttor med gliosarkom , genom induktion av tumördifferentiering och minskad tumörtillväxt [ 6 ] .I in vitro-försök på prostatacancercellinjer har man med fenylacetat dels kunnat påvisa en dosberoende hämning av cellproliferationen med en reversion till en icke-malign fenotyp [ 7 ] , dels funnit en synergistisk effekt av fenylacetat och fenylbutyrat på retinoidinducerad differentiering [ 9 , 11 ] .Man har även påvisat apoptos med både fenylbutyrat och fenylacetat [ 8 ] .I en fas I-studie [ 10 ] erhöll 18 patienter med avancerade solida tumörer ( varav fyra tidigare hade behandlats med fenylacetat ) intermittent intravenös behandling med fenylacetat .Tanken var att uppnå en serumkoncentration över 250 mg/ml ( då denna koncentration visat sig vara effektiv på cellkulturer ) , samt att låta det gå tillräckligt länge mellan varje dos så att det skulle finnas tid för elimination .Fenylacetatet gavs som 1-timmesinfusion två gånger dagligen på två dosnivåer ;125 respektive 150 mg/kg under två
veckor .Detta upprepades med fyra veckors intervall på de patienter som inte fick en progression av sin sjukdom eller fick dosberoende biverkningar .18 patienter erhöll på detta sätt 27 kurer .Dosberoende reversibla neurologiska biverkningar förekom , och då framför allt i form av somnolens , trötthet , huvudvärk och konfusion .En patient med refraktärt malignt gliom fick förbättrat närminne samt minskat kortisonbehov .En annan patient med hormonrefraktär prostatacancer fick en 50-procentig sänkning av prostataspecifikt antigen ( PSA ) , vilket höll i sig under en månad .Konklusionen av denna studie blev att fenylacetat i dosen 125 mg/kg två gånger dagligen i två veckors följd tolereras väl .I en annan fas I-studie [ 12 ] ingick 17 patienter med avancerade solida tumörer .Dessa erhöll först en bolusdos av fenylacetat , därefter en 14-dagars kontinuerlig infusion .Totalt gavs 21 kurer på fyra dosnivåer .I den aktuella studien låg tre av nio patienter med metastaserande hormonrefraktär
prostatacancer på stabila PSA-nivåer i över två månaders tid .En av sex tidigare cytostatikabehandlade patienter med glioblastom ( där steroid-dosen kunde hållas på oförändrad nivå ) erhöll tilltagande funktionell förbättring under mer än nio månader .Baserat på dessa studier har man i USA inlett fas II-studier av fenylacetat intravenöst på patienter med hormonrefraktär prostatacancer och glioblastom .Det finns några äldre rapporter om behandling av leukemipatienter , refraktära mot konventionell behandling , med olika butyratsalter .Resultaten är nedslående , man lyckades aldrig uppnå de butyratkoncentrationer i plasma som behövs för in vitro-differentiering av leukemiceller [ 13 , 14 ] .Kliniska prövningar måste göras !Vi anser att fenylacetat och fenylbutyrat har intressanta effekter i prekliniska försök .Därför tycker vi det är angeläget att medlen genomgår sedvanliga kliniska prövningar för att ge svar på frågan om de är av värde vid cancerbehandling .I de hittills publicerade kliniska
prövningarna har fenylacetat givits intravenöst till 35 patienter med olika typer av avancerad cancer i fas I-studier , vars syfte då varit att fastställa maximal tolererad dos ( MTD ) .Detta för att kunna gå vidare med fas II-studier i vilka effekterna av medlet undersöks på patienter med specifika cancerformer .Sådana pågår mot prostatacancer och maligna gliom i regi av National Cancer Institute i USA .Vi har haft kontakt både med tillverkaren av Tributyrat , Triple Crown America Inc , och återförsäljaren , Fyrklövern Skandinavia AB .Av de sistnämnda har vi bland annat fått en broschyr som för fram budskapet om häpnadsväckande effekter , dels att preparatet skulle vara effektivt mot alla typer av cancer och dels att det skulle vara ett » preventivmedel » mot cancer !För att belysa andan i broschyren kan följande citat anges : » Det finns inga undermediciner – men kanske Tributyrat är det närmaste vi kan komma ? »Det är förståeligt att svårt sjuka cancerpatienter griper efter
allehanda » halmstrån » i form av ej etablerade behandlingsmetoder .Massmedia har i detta sammanhang ett stort ansvar att ge balanserad information om nya behandlingsmöjligheter och vara vaksamma mot överdrifter orsakade av t ex företagets kommersiella intressen och enskilda forskares prestigejakt .Tyvärr sammanfaller medias intresse av att » blåsa upp » forskningsresultat med syftet att öka lösnummerförsäljningen .För läkemedel finns ett regelsystem där nya medel ska vara godkända av Läkemedelsverket för att få säljas .Läkemedelsverket har i de fallen gjort bedömningen att de terapeutiska vinsterna med medlet i fråga överstiger riskerna för biverkningar .Ännu saknas underlaget innan sådan bedömning kan göras för Tributyrat .Ex tempore-förskrivning av Tributyrat ?I den ovan omtalade broschyren från tillverkaren/återförsäljaren av Tributyrat ges en noggrann beskrivning av hur man kan få tag på substansen av för läkemedelstillverkning godkänd kvalitet ( vad gäller substansens renhet ) .Därmed
finns såvitt vi förstår , möjligheten för enskilda läkare att ( t ex efter påtryckningar från förtvivlade patienter eller anhöriga ) förskriva medlet som ex tempore-beredning .Vi tycker det är märkligt att man på detta sätt kan kringgå läkemedelskontrollen .Erfarenheten har visat att många substanser med effekt mot tumörceller i kultur och med antitumorala effekter i djurexperimentella modeller tyvärr inte visar sig motsvara förväntningarna vad gäller effekterna på cancerpatienter i kliniska prövningar .Bland annat mot den bakgrunden är det nödvändigt att tillverkaren avvaktar genomförandet av nödvändiga prövningar innan man kommersiellt försöker utnyttja svårt sjuka patienters förtvivlan .Att på nuvarande kunskapsnivå påstå att medlet har cancerpreventiv effekt är bedrägeri .En sådan effekt tar många år att påvisa och någon sådan studie är såvitt vi vet inte ens påbörjad .Vi har förståelse för behovet av » halmstrån » men på detta stadium tror vi att bättre halmstrån än Tributyrat
finns att hämta genom deltagande i kliniska prövningar av andra experimentella behandlingar ( både cytostatika , t ex toposiomeras I-hämmare , och tubulinaktiva medel och immunologiska behandlingsformer ) .Referenser1 .Vad är TriButytrat ?Köpingsvik , Öland : Fyrklövern Scandinavia AB ( stencil ) .2 .Piscitelli S , Thibault A , Figg W , Tompkins A , Headlee D , Lieberman R et al.Disposition of phenylbutyrate and its metabolites ,
