Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Hemolys
, anemi och mjältförstoring bland symtomenDen röda blodkroppen har normalt formen av en bikonkav skiva , och till dess formstabilitet bidrar ett flertal proteiner i cellskelettet .Vissa genförändringar kan påverka dessa äggviteämnens funktion resulterande i förkortad erytrocytöverlevnadstid i blodbanan .Kliniskt kan då en sjukdomsbild av varierande svårighetsgrad urskiljas : från mycket lindriga till svåra hemolytiska tillstånd .De lindriga formerna av hereditär sfärocytos är sannolikt inte ovanliga , men även om de inte orsakar anemi kan det vara av värde att de diagnostiseras för att undvika onödiga utredningar i framtiden .Hereditär sfärocytos ( HS ) är en inte sällan asymtomatisk sjukdom vars främsta kliniska kännetecken är hemolys , vilken ibland åtföljs av anemi , samt måttlig mjältförstoring , ofta med icterus eller subicterus , ibland även gallkonkrement .Behandlingen utgörs främst av splenektomi , som dock brukar utföras endast vid symtomgivande sjukdom .Vid behov ges transfusioner
av erytrocytkoncentrat .Kolecystektomi kan bli aktuell vid gallstensbesvär .Differentialdiagnostiska överväganden innefattar främst förvärvade orsaker såsom immunhemolys , intravaskulär koagulation eller klaffproteser .Mindre sannolika hemolysorsaker är hereditär elliptocytos , intraerytrocytära enzymbrister , hemoglobinopatier eller paroxysmal nattlig hemoglobinuri .Mycket låga eller ej mätbara haptoglobinnivåer , som karakteriserar ökad erytrocytomsättning , kan förekomma i samband med leversjukdomar , hypersplenism och perniciös anemi , men uppträder även hos friska barn .En relativt vanlig orsak till måttlig icterus med ökad mängd av okonjugerat bilirubin hos i övrigt symtomfria personer är en konjugeringsdefekt som vid morbus Gilbert [ 1 ] .PrevalensHereditär sfärocytos har angetts i litteraturen som relativt sällsynt , med en förekomst av 1:5 000 ( 0,02 procent )[ 2 ] .Vid undersökning av blodgivare i Norge [ 3 ] och Tyskland [ 4 ] har man emellertid funnit nedsatt erytrocytär
osmotisk resistens förenlig med sfärocytos hos ca 1 procent av givarna .Denna betydligt högre siffra beror sannolikt på att materialen inte har varit selekterade , vilket lett till att även de många lindriga och symtomfria tillstånden fångats in .I fjärde upplagan av » Hematology » , 1990 , beskrivs hereditär sfärocytos som » a common disorder » utan närmare precisering av prevalensen [ 5 ] .Etiologi och patofysiologiDe röda blodkropparna filtreras ett flertal gånger genom mjältens röda pulpa , där defekta celler fångas in och förstörs .För återinträde i cirkulationen måste de passera tunna spalter , vilket kräver formförändring .Denna anpassningsförmåga är till största delen beroende av ett optimalt förhållande mellan membranarea och cellvolym , till mindre del av cytoplasmans viskositet .Minskad formförändringsförmåga leder till ökad stockning av erytrocyter i pulpan och ökad celldöd .Sekundärt framkallar detta ofta en tilltagande mjältförstoring .Under de senaste decennierna
har bilden av erytrocytmembranernas uppbyggnad av lipider och proteiner klarnat .Även de ingående äggviteämnenas gener har kunnat spåras till skilda kromosomer , och genernas DNA-struktur har kunnat klarläggas [ 6 ] .Mutationer eller deletioner i de gener som styr syntesen av proteiner ingående i membran och cellskelett kan orsaka minskad proteinbildning eller protein med nedsatt funktion .Förändringarnas läge inom generna kan skilja sig från individ till individ , vilket förklarar den i hög grad varierande kliniska bilden vid hereditär sfärocytos – från asymtomatiska tillstånd till svåra och livshotande hemolytiska anemier [ 7 ] .Den röda blodkroppen har formen av en bikonkav skiva med diametern 7-8 mm och volymen 80-100 fl .Erytrocytens yttre begränsning utgörs av ett membran som består av ett dubbelt lipidskikt , penetrerat av proteiner med olika funktioner , och innanför detta ett s k cellskelett sammansatt av proteiner [ 8 ] .Med Na-dodecylsulfat-polyakrylamidgel-elektrofores
har de ingående äggviteämnena kunnat separeras i fraktioner , eller band , som fått sifferbenämningar efter deras mobilitet .Efter hand som en del av proteinerna närmare karakteriserats har de erhållit egennamn .Skelettet ( Figur 1 ) är huvudsakligen uppbyggt av spektrin , där två peptider , a- och b-spektrin , är associerade sida vid sida med sammanbindning av dessa heterodimerer ända mot ända till ca 200 nm långa tetramerer .Dessa tetramerer är i sin tur förenade till ett , i utsträckt form , oftast hexagonalt gallerverk .I knutpunkterna förstärks bindningarna av aktin-oligomerer samt av protein 4.1 .Lipidskiktet , som visar fluiditet , penetreras av s k integrala proteiner , vilka i sin cytoplasmatiska ände förankras direkt , eller via andra äggviteämnen , till cellskelettet .De viktigaste integrala äggviteämnena är protein 3 ( anjonbytare ) samt glykoforin A och C. Protein 3 förankras till skelettets b-spektrin av ankyrin .Protein 4.2 anses stabilisera interaktionen mellan protein
3 och ankyrin .Protein 4.1 , som ökar hållfastheten i knutpunkterna , förmedlar även bindningen cellskelett-glykoforin [ 7 ] .Den väsentliga faktorn för att den normala erytrocyten skall anta bikonkav form anses vara det dubbla lipidlagret .Tack vare denna form kan den röda blodkroppen deformeras i hög grad utan areaförändringar .Förluster av lipidmembran utan motsvarande volymminskning leder till ökad cellstyvhet och ökad retention i mjälten .Cellskelettet anses ha en stabiliserande och bindande effekt på lipidskiktet i membranerna .Skelettet , som har ett spektrinnätverk i stort överskott , visar stor följsamhet vid erytrocytens deformering men kan översträckas , varvid bestående formförändringar kan uppstå .Finns alltför stora luckor i nätverket , eller är kopplingen mellan integrala proteiner och nätverk defekt , kan delar av lipidlagret lossna varvid cellens yta minskar [ 9 ] .In vitro har man kunnat visa hur lipidmembraner hos erytrocyter med partiell brist på spektrin , ankyrin
eller protein 3 knoppats av i form av mikrodroppar .I dessa har man kunnat påvisa integrala proteiner , men ej spektrin [ 10 ] .Det antas att en liknande process äger rum in vivo ; membranarean minskar men volymen förblir i stort sett oförändrad , vilket leder till uppkomst av stomatocyter och sfärocyter .Vid hereditär sfärocytos , där bindning av lipidskikt till cellskelett är försvagad , har kvantitativa bestämningar av skelettproteiner visat bristmönster som :a ) isolerad brist på spektrin , b ) kombinerad brist på spektrin och ankyrin , c ) brist på protein 3 ,d ) brist på protein 4.2 , i kombination med andra mindre vanliga defekter [ 7 ] .Figur 1 .En schematisk skiss av erytrocytmembranernas dubbla lipidlager med integrala proteiner och cellskelett .Figuren baseras på en liknande teckning i en artikel av Patrick G Gallagher och Bernard G Forget , » Spectrin genes in health and disease » i Seminars of Hematology nr 1/1993 .ÄrftlighetHereditär sfärocytos har ansetts vara i huvudsak
dominant ärftlig men 20-25 procent av fallen har under senare år visats ha ett recessivt ärftlighetsmönster [ 11 , 12 ] .Särskilt svåra fall har diagnostiserats hos barn med heterozygota föräldrar och om föräldrarna har varit besläktade har barnen ansetts vara homozygota .Sannolikt förekommer dock dubbla gendefekter även vid lindrigare fall av hereditär sfärocytos .Om ingen släktskap hos föräldrarna kan spåras och dominant nedärvning tycks orimlig är HS-patienten troligen dubbelt heterozygot .Släktundersökning bör utföras för att säkerställa att sfärocytosen är ärftlig och , om så blir fallet , för att fastställa dominant eller recessiv ärftlighet .Nedärvningsmönstret har betydelse för bedömningen av risk för eventuella nya fall i kommande generationer .LaboratorieundersökningarLaboratorieproven visar retikulocytökning , haptoglobinsänkning och oftast bilirubinemi .Anemitendensen kan vara väl kompenserad , MCV ( mean cell volume ) ökad , normal eller minskad och MCHC ( mean cell hemoglobin
concentration ) ökad eller normal .Ett specifikt men något okänsligt test för sfärocytos är bestämning av erytrocyternas osmotiska resistens , som vanligen utförs med färskt blodprov .Vid lindrig sfärocytos blir resultatet ibland normalt , varför diagnosen kan missas .Analysen bör kompletteras med mätning av osmotisk resistens på blodprov som inkuberats vid 37°C över natten för förbrukning av blodsockret .För de röda blodkropparna medför detta energibrist med membranförluster , vilka är mer uttalade för HS-erytrocyter än för normala erytrocyter .Blodkropparna bör granskas på utstryk , eller hellre i suspension , med faskontrastmikroskop för att söka stomatocyter eller små erytrocyter med till synes ökad hemoglobinisering , s k sfärocyter .Sådana blodkroppar förekommer vid mer uttalade tillstånd , men i flertalet fall av lindrig sfärocytos ses till största delen bikonkava erytrocyter , varför frånvaro av synliga sfärocyter inte alls utesluter tillståndet .Svårare fall av hereditär
sfärocytos diagnostiseras vanligen tidigt under barnaåren , medan lindriga former ibland uppdagas först vid hög ålder .Äldre personer med hemolys torde i första hand misstänkas ha en immunologisk orsak till sin sjukdom , särskilt om ingen nära släkting visar samma symtom .Även antikroppsbetingad hemolys kan framkalla mikrosfärocyter , som i likhet med sfärocytos ger minskad osmotisk resistens , men de röda blodkropparna visar ofta större formvariationer vid immunhemolys än vid hereditär sfärocytos .Om direkt antiglobulintest utfaller negativt och sjukdomsförloppet förblir i stort sett oförändrat under några års observationstid är det dock sannolikt fråga om en tidigare asymtomatisk sfärocytos .Efter att ha fått uppmärksamheten fäst på möjligheten av hereditär sfärocytos har vi överraskande ofta stött på patienter med oförklarad icterus , med gallsten , med MCV-ökning eller hemolytisk anemi där orsaken visat sig vara ökad erytrocytomsättning på grund av ärftlig sfärocytos .FallbeskrivningarNedan
redovisas några sådana fall med familjär förekomst av hemolys .Gängse analysmetoder har använts .Retikulocytbestämning har utförts med en Sysmex R 3000 retikulocyträknare .Referensvärdet är 30-110 ´ 109/l .Relevanta analysresultat redovisas i Tabell I.Familj A. Probanden ( A3 ) var en 13-årig pojke som intagits på infektionsklinik på grund av infektion med gulsot men sedan överförts till barnklinik för fortsatt icterusutredning .Hemolytisk sjukdom med minskad osmotisk resistens konstaterades .Enligt pojkens mor syntes ofta i samband med infektioner övergående ökning av ögonvitornas gulfärgning .Vid genomgång av möjlig hereditet för sfärocytos uppdagades att pappan ( A1 ) kontrollerades vid medicinsk klinik för hemolytiskt tillstånd efter att ha blivit avförd som blodgivare på grund av anemitendens .Mamman ( A2 ) var frisk .Även probandens båda systrar ( A4 och A5 ) visade sig ha förändringar som vid hemolys , plus patologisk osmotisk resistens .Fallet visade sig vara en dominant
form av ärftlig sfärocytos .Förutom probanden upptäcktes ytterligare tre fall .Familj B. Här var patienten en 17-årig kvinna ( B3 ) som remitterats till medicinsk klinik från kirurg för bedömning av hyperbilirubinemi .Tidigare väsentligen frisk , men åtta månader före medicinkonsultationen gallopererad efter att ha haft gallkolikbesvär under ett par månader .Vid kolecystektomi fann man en hasselnötstor sten i gallblåsan .Det visade sig att patienten sedan minst tre år tillbaka periodvis noterat gulfärgade ögonvitor och någon gång även gulaktig hy .Hon hade dock känt sig fullt frisk hela tiden .Mjälten normalstor .Ingen anemi .Retikulocytökning , bilirubinemi och lågt haptoglobin .Erytrocyterna visade minskad osmotisk resistens .Bägge föräldrarna var friska , men osmotisk resistens efter inkubering var misstänkt patologiskt nedsatt för båda .Inga andra släktingar med känd hemolys eller anemi .Föräldrarna , som kommer från olika länder , är sannolikt bärare av skilda defektanlag och
dottern troligen dubbelt heterozygot för ärftlig sfärocytos .Familj C. Probanden ( C1 ) var en 76-årig man ( nummer 2 av sju syskon ) som utreddes för klåda .Vid rutinprovtagning upptäcktes lågt haptoglobinvärde , varför hemolys misstänktes , närmast på grund av inopererad kärlprotes .Patientens erytrocyter visade patologisk osmotisk resistens , vilket föranledde provtagning på tillgängliga släktingar .En syster ( C2 ) , som samtidigt hade opererats för gallsten ( pigmentstenar ) , visade sig ha hemolysvärden med patologisk osmotisk resistens .En bror ( C3 ) och dennes båda söner ( C4 och C5 ) visade likaledes hemolysvärden .Av geografiska skäl utfördes ingen OR-bestämning av deras röda blodkroppar .Probandens bror ( C3 ) hade varit blodgivare i 25 år men nu slutat av åldersskäl .Här förelåg dominant ärftlighet av hereditär sfärocytos .Hos en patient kunde hemolysorsak preciseras ; hos en annan förklaring till gallstensbildning .Hereditär sfärocytos upptäcktes hos tre andra , friska personer
.Familj D. Hos 78-årig man ( D1 )( nummer 9 av 15 syskon ) upptäcktes vid rutinprovtagning anemi med MCV 104 fl .Detta väckte misstanke om kobalaminbrist men P-vitamin B12 visade normala värden .Sänkt haptoglobin och retikulocytökning samt minskad osmotisk resistens hos erytrocyterna talade för hemolys på grund av sfärocytos .Vid släktanamnes framkom att en son ( D2 ) liksom hennes dotter ( D4 ) , kontrollerades vid medicinklinik för hemolytisk sjukdom .Även en son ( D3 ) visade sig ha blodförändringar talande för hemolys .Här påvisades dominant ärftlighet av hereditär sfärocytos .Sjukdomsföklaringar erhölls i tre fall ; i ett fall upptäcktes hemolytiskt tillstånd hos en kliniskt frisk person .I dessa undersökta familjer förekom således , förutom hos de fyra probanderna , erytrocytförändringar förenliga med genetiska defekter hos tre personer med känd men icke diagnostiserad hemolytisk sjukdom , hos en person med gallsten samt hos sex symtomfria , friska personer .DiskussionDe
låga prevalensvärden för hereditär sfärocytos som vanligen anges i litteraturen grundas sannolikt på att de mer uttalade tillstånden diagnostiseras , medan många av de lindrigare formerna misstolkas eller undgår upptäckt .En av orsakerna till detta kan vara kravet på förekomst av mikrosfärocyter .Antingen saknas sådana röda blodkroppar , eller kan de lätt förändrade cellerna inte säkert skiljas från normala diskocyter vid lindriga tillstånd av hereditär sfärocytos .En annan vilseledande faktor är att osmotisk resistens utförd med nytaget blodprov kan vara normal .Undersökningen bör därför alltid kompletteras med OR-bestämning på inkuberade erytrocyter vilken har större känslighet .Vi har inte utfört någon systematisk utredning av förekomsten av hereditär sfärocytos i Västerbotten .Vår uppfattning att tillståndet ej är ovanligt grundar sig på släktutredningar , varav några redovisats ovan , samt på de tidigare nämnda litteraturuppgifterna rörande prevalens av hereditär sfärocytos [ 3-5
] .Det kan anses motiverat att påvisa eventuella hemolystillstånd hos friska anhöriga till drabbade personer , då förr eller senare även dessa torde få anledning att uppsöka läkare .Avvikande laboratorievärden kan då ge upphov till onödiga utredningar som kan förhindras om grundorsaken är känd .Tabell I. Släkttavlor med laboratorieresultat över de familjer som omnämns i texten .I familjesymbolerna längst till vänster är P = proband , vitt fält = frisk , svarta fält = hemolyserande , streckade fält – anlagsbärare .
