Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Näthinneceller
har nu med viss framgång transplanterats från ett försöksdjur till ett annat i bortåt tio år .De överlever och utvecklas och de kan uppfatta ljus .Av olika skäl har det varit svårt att visa om de kan utveckla kontakter med värddjuret , och detta har gjort de flesta forskare tveksamma till att försöka göra operationen på människor .Sådana försök har nu emellertid gjorts .De är av två typer : transplantationer av pigmentepitelceller och av nervceller .I båda fallen får man cellerna från 12-16 veckors aborterade människofoster ( Algvere et al 1994 , 1995 ;del Cerro et al 1995 , pers medd och konferensrapporter ) .Resultaten visar att den kirurgiska tekniken nu är tillräckligt väl utvecklad för att möjliggöra transplantationer på människor .Däremot har ännu ingen människas syn blivit entydigt bättre .Transplantationer av pigmentepitelceller hade i november 1995 gjorts på sammanlagt 14 patienter ( Algvere , pers medd 1995 ) .De led alla av någon form av degeneration av gula fläcken
och deras syn var hopplöst dålig .Observationstiden är nu drygt ett år för de första patienterna , men bara helt kort ( några månader ) för de andra .Nervcellstransplantationer gjordes på tre patienter i Indien i början av 1995( del Cerro et al , konferensrapport och pers medd 1995 ) .Dessa patienter led alla av retinitis pigmentosa och hade mycket dålig syn .Efter sex månader var synförmågan oförändrad för två patienter , medan den tredje ansåg att han såg bättre .Det saknades dock mätningar som kunde bekräfta patientens åsikt .Frågetecknen är alltså stora kring dessa operationer .På den djurexperimentella sidan finns emellertid en nyhet av intresse .Forskargruppen kring den ansedde professor R Lund i London presenterade nyligen resultat av noga kontrollerade experiment på ärftligt blinda möss ( s k rd-möss ) .Lund mätte djurens pupillreaktion när han lyste på dem , och kunde se en liten men entydig förbättring på möss som fått en näthinnecellstransplantation ( konferensrapporter
1995 ) .Lund är försiktig med tolkningen , men det är den typen av framsteg man vill se .Han är rimligen på rätt spår , och det är goda nyheter för patienter med retinitis pigmentosa .Berndt Ehinger , professor , ögonkliniken , Lund la kinin .Fallet anmäldes till Socialstyrelsens biverkningsregister .Patienten känner sig idag mycket lättad över att ha sluppit oron för nya feberattacker och är tillbaka i fullt arbete på sin gamla arbetsplats .Då den kliniska bilden med upprepade feberattacker kombinerade med illamående , kräkningar och måttligt förhöjda leverenzymer väl överensstämmer med fyra tidigare rapporterade fall av kinininducerad granulomatös hepatit [ 1-4 ] beställde vi en eftergranskning av den tidigare tagna leverbiopsin .Efter det att nya snitt gjorts kunde man nu påvisa enstaka mikrogranulom ( Figur 1 ) väl överensstämmande med den histologiska bilden i tidigare rapporterade fall [ 1-4 ] .Immunmedierad trombocytopeni är en känd biverkning av kinin och undersökning av vår
patient med en flödescytometrisk teknik , utförd på serum insamlat sju månader efter provokationen , har visat en mycket hög titer av kininberoende trombocytantikroppar av IgG-natur ( Figur 2 ) .Antikroppsmedierad trombocytopeni drabbar ca 1/1 000 av de patienter som tar kinin .Trombocytopenin kan komma redan efter några dagar , men oftast inom tre månader efter den första expositionen .Vid reexposition kommer trombocytopenin inom timmar till någon dag ; samtidigt ses ofta snabbt insättande flush och frossa .Immunologisk mekanismKininet binds till trombocytytan , och troligen sker i samband med detta en omkonfiguration av vissa glykoproteiner ( GP ) så att nya instabila , immunogena trombocytantigener bildas [ 5 ] .Dessa s k neoantigener uttrycks enbart i närvaro av kinin .De glykoproteinkomplex , som konstaterats kunna binda kininberoende antikroppar , är GP Ib/IX och GP IIb/IIIa [ 6 , 7 ] .De kininberoende trombocytantikropparna finns av IgG- och IgM-typ [ 8 ] .Då man aldrig tidigare
registrerat någon trombocytopeni i samband med vår patients feberattacker , bortsett från lätt sänkta trombocyttal vid några tillfällen med värden kring 120-130´109/l , hade vi vid provokationen ingen misstanke om att han kunde ha trombocytantikroppar .Eftersom patienten alltid tillfrisknat spontant inom ett halvt till ett dygn togs aldrig blodstatus mer än vid ankomsten till sjukhuset .Troligen är detta anledningen till att man inte fångade någon mer uttalad trombocytopeni tidigare .Figur 1 .Ljusmikroskopisk bild av ett av de mikrogranulom som kunde påvisas efter att nya snitt gjorts av den tidigare tagna leverbiopsin .Granulomet innehåller histiocytära celler och är beläget intill en centralven ( hematoxylin-eosinfärgning ) .Kinininducerad trombocytopeni svårbehandlad men reversibelHalveringstiden för kinin är cirka gör att det inte går att häva den antikroppsmedierade trombocytopenin snabbt .Alla trombocyter som kommer i kontakt med kininet kommer att uttrycka det annars dolda antigen
som antikropparna binder in till .Av denna anledning lönar det sig inte att ge nya trombocyter då även dessa omedelbart kommer att bli utsatta för den antikroppsmedierade destruktionen i närvaro av kinin .Trombocytinfusion kan därför endast anses indicerad om tecken på allvarlig blödning skulle uppstå .Livshotande reaktioner och dödsfallI Australien har den kommitté som tar emot rapporter om läkemedelsbiverkningar gjort en sammanställning av fall med kinininducerad trombocytopeni och andra icke dosberoende biverkningar av kinin [ 9 , 10 ] .Enligt dessa data är kinin den fjärde mest rapporterade orsaken till droginducerad trombocytopeni .Av 75 rapporterade fall hade flera fått livshotande reaktioner , tre med dödlig utgång .Från USA finns två fall av kinininducerad trombocytopeni med dödlig utgång rapporterade [ 11 ] .Både i de amerikanska fallen och i nästan samtliga fall i den australiska rapporten var förskrivningsindikationen nattliga vadkramper .Kinininducerad leukopeniI ett fåtal
fall med kinininducerad trombocytopeni har man även kunnat konstatera en samtidig sänkning av antalet vita och/eller röda blodkroppar .Detta har gjort att man börjat leta efter kininberoende antikroppar riktade mot andra cellinjer än trombocyter .Hittills finns tre patienter rapporterade med återkommande attacker av pancytopeni i kombination med hemolytiskt uremiskt syndrom ( HUS ) [ 8 , 12 ] , där man hos alla tre patienterna funnit kininberoende både erytrocyt- , neutrofil- och trombocytantikroppar samt i ett av fallen även lymfocytantikroppar [ 12 ] .Vi har funnit ett fall som rapporterats tidigare där kinininducerad leukopeni , liksom hos vår patient , framför allt drabbat lymfocyterna [ 13 ] .Detta fall , som rapporterades av Schmitt och Tomford i januari 1994 , beskriver en kvinna med kinininducerad pancytopeni och koagulopati där de vita blodkropparna två timmar efter den provokation som genomfördes minskat från 7,8´109/l till 1,1´109/l , varav lymfocyterna endast utgjorde 0,068´109/l
; någon analys av kininberoende antikroppar gjordes inte [ 13 ] .Då Stroncek och medarbetare utöver kininberoende trombocyt- , erytrocyt- och granulocytantikroppar även funnit lymfocytantikroppar hos sin patient [ 12 ] antar vi , i likhet med Schmitt och Tomford [ 13 ] , att lymfocytopenin hos vår patient orsakats av kininberoende lymfocytantikroppar .Samband kininberoende antikroppar-leverpåverkan ?Frågan vi ställde oss efter provokationen var om det fanns något samband mellan patientens trombocytopeni och hans leverpåverkan .I ett av de fyra tidigare rapporterade fallen av kinininducerad granulomatös hepatit registrerades , liksom hos vår patient , i samband med den akuta reaktionen en samtidig minskning av trombocyter och leukocyter [ 3 ] , dock mindre uttalat än hos vår patient ; trombocyterna minskade till 99´109/l , vita till 2,8´109/l .Någon analys av kininberoende antikroppar gjordes inte i detta fall .Kinin och dess stereoisomer kinidin har ett flertal biverkningar
gemensamma .Immunmedierad trombocytopeni förekommer i ungefär samma frekvens [ 1/1 000 ) och antikropparna binder in till samma glykoproteinkomplex på trombocytytan ( GPIb/IX ochGPIIb/IIIa ) .Granulomatös hepatit är däremot mycket oftare rapporterat för kinidin än för kinin .I en retrospektiv undersökning av 90 fall av läkemedelsinducerad hepatit fann man att kinidin var den vanligaste orsaken [ 14 ] ;33 av patienterna bedömdes ha kinidininducerad granulomatös hepatit .Av dessa utvecklade sex en samtidig trombocytopeni , varav två med värden under 50´109/l .Dessa patienter testades inte för kinidinberoende trombocytantikroppar .Figur 2 .Resultaten från den flödescytometriska bestämningen av kininberoende trombocytantikroppar .Denna teknik har tidigare utförligt beskrivits av Visentin och medarbetare [ 21 ] .I korthet innebär den att normala blodgrupp 0-trombocyter tvättas och inkuberas i en buffert innehållande 300 mM kininhydroklorid .Därefter sker inkubation med patientserum under 30
minuter .Efter ytterligare tvättningsförfarande detekteras inbundet IgG genom tillsats av fluorescinkonjugerat antiserum ( RbaHu IgG , Dakopatts , Danmark ) , och fluorescensintensiteten avläses i en flödescytometer ( FACScan , Becton Dickinson , USA ) .Fluorescensintensiteten är angiven med en logaritmisk skala på X-axeln .Som negativ kontroll användes trombocyter som inkuberats med serum utan kinintillsats .För trombocyterna som inkuberats med patientserum och kinin registrerades en fluorescensintensitet som var ca 200 gånger starkare än den hos de negativa kontrollerna .Bakgrunden till bildningen av immunologiska granulom i levern är dåligt känd .Troligen bildas antigena drogproteinkomplex genom att läkemedelsmolekylerna fungerar som haptener och binder till makromolekylära proteiner [ 15 ] .Att granulombildningen skulle vara immunkomplexmedierad är kanske den mest förhärskande teorin , men det finns även data som talar för att den kan vara cellmedierad [ 15 ] .Ett av de glykoproteinkomplex
( GPIIIa ) som en del kininberoende trombocytantikroppar binder till , finns även på endotelceller [ 16 , 17 ] , och data finns även som talar för att också ett GPIb-liknande protein förekommer på endotelceller [ 12 , 18 ] .Mot bakgrund av detta har föreslagits att mekanismen bakom kinininducerad disseminerad intravasal koagulation ( DIC ) kan vara inbindning av antikroppar även till endotelceller [ 16 ] .Denna antikropps-endotelcellsreaktion kan tänkas ha förorsakat frisättning av prokoagulationsmaterial från cellerna .Vår patient fick i samband med provokationen en stegring av D-dimer till 3,0 mg/l , vilket skulle kunna förklaras av en sådan mekanism .När det gäller bakgrunden till att en del patienter med kininberoende trombocytantikroppar utvecklar akut njurinsufficiens har Stroncek och medarbetare [ 12 ] föreslagit att samtidig förekomst av kininberoende granulocytantikroppar gör att granulocyter adhererar till de mycket små kärlen i njuren och ger renal dysfunktion .En
annan teori är att mekanismen är densamma som Spearing föreslagit vid DIC , nämligen antikroppar som reagerar med endotelcellerna .Neahring och medarbetare [ 17 ] har hos patienter med kinininducerat HUS funnit IgG- och IgM-antikroppar som reagerat med endotelceller , och man tänker sig utifrån detta att det kan vara en antikroppsmedierad endotelskada som ger njurskadan .Det finns alltså data som talar för att den gemensamma bakgrunden till att en del patienter med kininberoende trombocytantikroppar utvecklar DIC och/eller HUS kan vara antikroppsmedierad endotelskada .Enligt dessa förklaringsmodeller kan man tänka sig att i stort sett alla organ i kroppen skulle kunna drabbas , t ex levern som hos vår patient .Någon allmänt vedertagen förklaring till mekanismen bakom bildningen av immunologiska granulom i levern finns inte , men att en antikroppsmedierad endotelskada skulle kunna förorsaka en inflammatorisk reaktion med granulombildning förefaller troligt .GPIIb- och GPIIIa-liknande molekyler
har påvisats på ett flertal olika celler bl a i glatta muskelceller , i fibroblaster och i de vitamin A-lagrande cellerna i levern [ 19 ] .I vilken mån immunologisk korsreaktivitet förekommer mellan GPIIb/IIIa och dessa likartade glykoproteiner är hittills dåligt känt .Sådan
