Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Peter
Dohertys och Rolf Zinkernagels upptäckt av hur T-lymfocyter känner igen virusinfekterade celler lade en avgörande grund för förståelsen av de generella mekanismer som bestämmer det cellulära immunsystemets förmåga att känna igen såväl främmande mikroorganismer som kroppsegna molekyler .Därmed får upptäckten stor betydelse också för den kliniska medicinen , både när det gäller ansträngningar att stärka immunsystemets förmåga till försvar mot infektioner och vissa cancerformer , och när det gäller att minska effekterna av immunsystemets angrepp mot egen vävnad vid kroniska inflammationssjukdomar .Peter Doherty och Rolf Zinkernagel genomförde sin nu prisbelönade forskning under åren 1973-1975 vid John Curtin School of Medical Research i Canberra , Australien , där Peter Doherty då var verksam och dit schweizaren Rolf Zinkernagel kom som gästforskare .Under sina studier av hur möss försvarar sig mot virusangrepp fann de att T-lymfocyter måste känna igen både virus och vissa kroppsegna
molekyler – s k transplantationsantigener – för att kunna döda de virusinfekterade cellerna .Den princip för samtidig igenkänning av det främmande och det kroppsegna som då formulerades har därefter utgjort ett fundament för förståelsen av den cellbundna immunitetens specificitet .Båda forskarna har därefter , var för sig , fortsatt en aktiv forskarbana .De har varit trogna det fält inom vilket de gjorde sin centrala upptäckt , immunbiologin vid en virusinfektion , och även lämnat viktiga bidrag inom den grundläggande immunologin .Peter Doherty , 55 år , är professor i immunologi och pediatrik vid S:t Jude’s Children’s Research Hospital , Memphis , Tennessee , USA .Rolf Zinkernagel , 52 år , är verksam som professor vid avdelningen för experimentell immunologi vid universitetet i Zürich , Schweiz .BakgrundenImmunsystemet består av olika typer av vita blodkroppar som tillsammans har till uppgift att skydda individen mot infektioner genom att döda invaderande mikroorganismer och virusinfekterade
celler , samtidigt som de skall undvika att skada organen i den egna kroppen .För att fullgöra denna uppgift krävs väl utvecklade igenkänningssystem .Dessa skall göra det möjligt att skilja mellan olika typer av mikroorganismer och egen vävnad samt att avgöra när vita blodkroppar med dödande förmåga skall aktiveras .Ett särskilt svårt problem utgör de kroppsegna celler där mikroorganismer , t ex virus , förökar sig ; det gäller ju att kunna döda också dessa celler utan att skada motsvarande icke-infekterade celler .I början av 1970-talet , när Peter Doherty och Rolf Zinkernagel inledde sitt samarbete , kunde man sedan några år tillbaka skilja mellan lymfocyter med huvudansvar för den antikroppsförmedlade respektive den cellförmedlade immuniteten .Man visste att antikroppar som producerades av B-lymfocyter kunde känna igen och oskadliggöra vissa mikroorganismer , framför allt bakterier .Långt mindre var dock känt om igenkänningsmekanismerna ( specificiteten ) inom det cellförmedlade
immunförsvaret , t ex i samband med att virusinfekterade celler dödas av T-lymfocyter .Ett område där den cellulära immuniteten dock hade kunnat studeras i viss detalj var avstötningsreaktionen vid organtransplantation .Man visste att T-lymfocyter kunde döda celler från en främmande individ efter att ha känt igen en viss typ av molekyler , de s k starka transplantationsantigenerna , i transplantatet .Dessa antigener kodades i ett särskilt genkomplex kallat MHC ( HLA hos människa ) .Under dessa år var en stor del av de aktiva forskarna inom den cellulära immunologin engagerade i att försöka förstå hur T-lymfocyter känner igen främmande antigen , bl a virus .Från början antog man att T-lymfocyter kände igen främmande antigen på ungefär samma sätt som B-cellernas antikroppar .Allt fler studier tydde dock på att T- och B-celler reagerar mot olika delar av ett antigen , men man lyckades inte visa någon specifik bindning mellan antigen och T-lymfocyt , trots att man visste att T-cellerna
hade en mycket god förmåga att särskilja olika antigener – en god » antigenspecificitet » .Man hade också börjat förstå att gener i MHC-komplexet på något sätt var involverade i det normala immunsystemets funktion , men man förstod inte hur .De experimentella systemen var komplicerade och svåra att tolka .Det var många av dessa problem som fann en omedelbar lösning då Zinkernagel och Doherty publicerade sina resultat .UpptäcktenRolf Zinkernagel och Peter Doherty studerade på möss hur immunsystemet , och särskilt T-lymfocyterna , förmådde skydda olika djur mot infektion av ett virus som kunde ge upphov till hjärnhinneinflammation ( lymphocytic choriomeningitis virus , LCMV ) .Infekterade möss utvecklade T-dödarlymfocyter , som i ett provrör kunde döda virusinfekterade celler .Det oväntade fyndet var att dödarlymfocyterna , trots att de var reaktiva mot detta virus , inte kunde döda virusinfekterade celler från en annan musstam .Det avgörande för att celler skulle dödas av dessa dödarlymfocyter
var inte bara att de var virusinfekterade , utan också att de uttryckte ursprungsmusens variant av transplantationsantigener på cellytan ( Figur 1 ) .Fynden som först publicerades i Nature under 1974 [ 1 , 2 ] påvisade konklusivt behovet hos det cellulära immunförsvaret av samtidig igenkänning både av » främmande » molekyler ( just i detta fall från virus ) och av kroppsegna molekyler ( transplantationsantigener ) .Det blev därmed också uppenbart vilken viktig funktion de starka transplantationsantigenerna har i det normala immunförsvaret och inte bara vid transplantation [ 3 , 4 ] .Zinkernagels och Dohertys fynd fick omedelbar effekt på en stor del av den immunologiska forskningen .Allmängiltigheten hos observationerna kring T-lymfocyters specificitet visades i många sammanhang , både när det gällde immunsystemets förmåga att reagera mot andra mikroorganismer än virus , och när det gällde förmågan att trots allt reagera mot vissa egna vävnader och cancerceller .Många forskare
kunde omtolka sina tidigare fynd , många märkliga fenomen fick rimliga förklaringar – och kapitlen om cellulär immunologi i läroböckerna fick skrivas om .I ett sentida perspektiv är det också intressant att se att den inriktning som den fortsatta forskningen fick i och med Zinkernagels och Dohertys fynd inte alls var självklar .Visserligen visste man att skillnader mellan individer vad gäller transplantationsantigener gav upphov till starka T-cellsreaktioner .Men man hade inte förstått varför T-celler föreföll att vara besatta av att känna igen just transplantationsantigener ; det kunde knappast vara för att hålla hög beredskap mot transplantation , en högst ofysiologisk händelse som inte kan ha bidragit till något selektionstryck under immunsystemets evolution .En del forskare inom fältet kunde till och med uttrycka tvivel kring transplantationsantigenernas biologiska signifikans .Det är i detta perspektiv man skall se hur det enkla experimentet med de virusinfekterade cellerna i
ett slag klargjorde just den fysiologiska betydelsen av transplantationsantigenerna .Figur 1 .Nyckelexperimentet , som finns återgivet i så gott som varje lärobok i immunologi .T-lymfocyterna från den med virus immuniserade musen kunde döda målcellen bara om denna : 1 .var infekterad med samma virus som musen var immun emot , 2 .kom från en stam med samma transplantationsantigener som den immuna musen .Figur 2 .En del av figuren i den uppsats [ 2 ] där tolkningar av nyckelexperimentet började utvecklas .T-lymfocyten måste samtidigt känna igen en komponent av virus som » främmande antigen » och kroppsegna transplantationsantigener som » själv » .Senare vidareutvecklades detta till två huvudmodeller : den ena antog att en receptor på T-lymfocyten kände igen ett komplex där transplantationsantigen bundit och förändrats av en viruskomponent ( benämnd » altered self » ) ;den andra antog att två receptorer på T-cellen kände igen dels viruskomponent , dels transplantationsantigen ( benämnd »
dual recognition » ) .Upptäckter under senare år har klarlagt hur viruskomponenten presenteras på cellytan av transplantationsantigenet ( se text ) .Fortsatt forskning utifrån upptäcktenTvå teoretiska huvudmodeller utvecklades av Doherty och Zinkernagel som möjliga förklaringar till deras experimentella fynd ( Figur 2 ) .Den ena modellen byggde på hypotesen att det egna transplantationsantigenet direkt binder ett främmande ( eller annat eget ) antigen , och att det nya molekylkomplexet utgör ett » förändrat eget antigen » ( altered self på engelska ) .Den andra modellen byggde på möjligheten att T-cellen skulle ha en igenkänningsmolekyl för eget transplantationsantigen och en annan igenkänningsmolekyl för det » främmande antigenet » ( dual recognition ) .Också modellbygget [ 2-4 ] fick stor betydelse för den fortsatta molekylära immunologiforskningen .Förklaringen till Zinkernagels och Dohertys fynd visade sig till sist vara att en liten del ( en peptid ) från t ex ett virus måste binda
sig till en bestämd variabel del av en kroppsegen transplantationsantigenmolekyl , och att detta komplex är vad som känns igen av T-lymfocyternas specifika igenkänningsmolekyler ( T-cellsreceptorerna ) [ 5 ] .Det är slående hur nära denna förklaring Doherty och Zinkernagel var när de i en variant av » altered self » -modellen formulerade att det som igenkändes kunde vara » a little of virus , a little of H-2 » ( beteckningen på transplantationsantigensystemet hos mus ) [ 4 ] .Hur interaktionerna i detalj sker mellan en peptid från ett antigen , det egna transplantationsantigenet och T-cellsreceptormolekylen ( ett trimolekylärt komplex ) har under det senaste decenniet studerats alltmer intensivt – i synnerhet efter det att den första tredimensionella karakteriseringen av interaktionen mellan peptid och s k klass I-transplantationsantigen publicerades1987 [ 6 ] .I och med detta , och den helt nyligen fullbordade första tredimensionella karakteriseringen av hela det trimolekylära komplexet
, har möjligheter öppnats att i detalj förstå och experimentellt modifiera T-cellers reaktivitet i en lång rad sammanhang .Inom några få år efter den ursprungliga upptäckten av Doherty och Zinkernagel visades också – tack vare insatser framför allt från Rolf Zinkernagel och hans medarbetare vid den tiden – att urvalet av de T-celler som tillåts att överleva hos en individ ( via mognad i tymus ) bestäms av deras förmåga att känna igen just de egna transplantationsantigenerna .Principen för samtidig igenkänning är därmed avgörande för immunsystemets förmåga att skilja mellan » eget » och » främmande » [ 7 ] .Relevans för den kliniska medicinenMånga vanliga och svåra sjukdomar beror på funktionen hos det cellförmedlade immunsystemet och därmed på dess igenkänningsmekanismer .Det gäller självklart infektionssjukdomarna , men också en rad kroniska inflammationssjukdomar som reumatiska sjukdomar , multipel skleros och diabetes typ 1 .Vad gäller infektioner ger kunskaperna om T-lymfocyternas
sätt att känna igen infekterade celler bättre möjligheter att på ett riktat sätt konstruera nya vacciner .Genom den senaste utvecklingen inom detta forskningsfält kan man bl a ta reda på exakt vilka delar av en mikroorganism som det cellulära immunsystemet kan känna igen , och selektivt rikta in vaccintillverkning på dessa delar .Även i försök med vaccination mot uppkomst av dottertumörer vid vissa cancerformer tas hänsyn till de grundprinciper som Doherty och Zinkernagel formulerade .Praktiska exempel på detta är att antigena komponenter i s k subkomponentvacciner ibland måste skräddarsys efter den vaccinerade individens HLA-typ .I de kliniska fas I- och fas II-prövningar som genomförs med peptidvacciner mot recidiv eller metastasering av bl a melanom , livmoderhalscancer och kolorektalcancer måste man således selektera patienterna genom HLA-typning .Om dessa försök utfaller väl blir nästa steg sannolikt att utveckla s k cocktail-vacciner , där olika peptider blandas för att säkerställa
att åtminstone en av dem kan binda till HLA-molekyler hos varje vaccinerad individ utan att man behöver typbestämma var och en .HLA och autoimmuna inflammationssjukdomarSärskilt stor klinisk betydelse har Zinkernagels och Dohertys upptäckt haft för forskningen kring de många sjukdomar med autoimmuna inslag , där risken att insjukna beror på vilka transplantationsantigener som individen har .Ett av de första fynden av samband mellan transplantationsantigentyp och sjukdomsrisk gjordes faktiskt strax före Zinkernagels och Dohertys prisbelönade upptäckt .Det gällde det faktum att Bechterews sjukdom praktiskt taget uteslutande förekommer hos individer som bär på transplantationsantigenet HLA-B27 [ 8 ] .Därefter har en lång rad associationer – både positiva och negativa – påvisats mellan olika typer av HLA-antigener och olika inflammationssjukdomar med autoimmuna inslag : reumatiska , endokrinologiska , neuroimmunologiska m fl [ 9 ] .Associationerna är dock olika för olika sjukdomar
.Det är inte heller så att alla som bär på den sjukdomsassocierade varianten av transplantationsantigen blir sjuka .I stället är risken som följer av den sjukdomsassocierade genen ofta ganska liten – t ex drabbas högst 10 procent av individerna med HLA-B27 av Bechterews sjukdom .HLA-B27-genens penetrans är alltså ofullständig .Fortfarande är mycket okänt vad gäller den exakta molekylära förklaringen till dessa samband .Ändå har det sammantagna resultatet av kliniskt epidemiologiska studier av samband mellan HLA och sjukdom , och de molekylära studierna kring transplantationsantigenernas funktion , lett fram till helt nya möjligheter att studera patogenesen vid de kroniska inflammationssjukdomarna .Man kan studera hur olika målmolekyler , såväl från egen vävnad som från mikroorganismer , interagerar med de sjukdomsassocierade HLA-molekylerna .Man kan studera hur små förändringar i antingen målmolekyler eller transplantationsantigener kan leda till skydd i stället för till uppkomst av en
viss sjukdom .Sammantaget tyder mycket på att dessa kunskaper inom överblickbar tid kommer att möjliggöra både specifik immunterapi och profylax mot autoimmuna sjukdomar hos genetiskt predisponerade personer .Tydlig , avgränsbar och avgörande upptäcktEn huvudprincip vid utdelningen av Nobelpriset i fysiologi eller medicin är att det ges för en tydlig och avgränsbar avgörande » upptäckt » , och att denna upptäckt har stora konsekvenser för vår syn på fysiologin – människans normala utveckling och funktion – eller på medicinen – möjligheterna att förstå och bota sjukdomar .Rolf Zinkernagels och Peter Dohertys upptäckt av en avgörande del i det cellulära immunsystemets förmåga att känna igen både främmande mikroorganismer och egen vävnad uppfyller båda dessa krav .Lärorikt är att se med hur relativt enkla medel deras ursprungliga och konklusiva experiment utfördes och hur viktig den omedelbara intellektuella formuleringen av testbara modeller för tolkningen av fynden visade sig vara .Spännande
är också att de själva fortfarande intensivt bidrar till det fortsatta utforskandet av hur deras ursprungliga fynd också kan komma till praktisk användning vid infektions- och inflammationssjukdomar .Sjukdomar associerade med speciella HLA-allelerB27 Ankyloserande spondylit( Mb Bechterew ) Reiters syndromB8 , DR3 Addisons sjukdom Tyreotoxikos Myasthenia gravis CeliakiDR2 , DR3 , Insulinberoende DR4 diabetes mellitus( mottaglighet ) Insulinberoende diabetes mellitus ( motståndskraft )DR2 Multipel sklerosDR4 Reumatoid artritC6 Psoriasis
