Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Synpunkter
på Läkemedelsverkets rekommendationerDet är nu snart 200 år sedan James Parkinson 1817 beskrev några patienter med » shaking palsy » ( paralysis agitans ) .Under de senaste 30 åren , efter det att bl a Arvid Carlsson och hans medarbetare Bertler och Rosengren klarlagt sambandet mellan dopamin-( DA ) -brist i det nigrostriatala systemet och Parkinsons sjukdom , har stora framsteg gjorts för att farmakologiskt och kirurgiskt lindra sjukdomen .Trots stora ansträngningar har man dock ännu inte funnit den primära sjukdomsorsaken , varför kurativ bot ännu saknas .Hypoteserna är många , men koncentreras till degenerativa och oxidativa processer .Dessa kan möjligen vara initierade av neurotoxiska substanser , såsom metyl-fenyl-tetrahydropyridin ( MPTP ) , hos genetiskt särskilt vulnerabla personer , dock utan klassisk ärftlighetsgång .Inom neuroforskningen har därför Parkinsons sjukdom rönt stor uppmärksamhet och har delvis framstått som ett modellsystem för störningar inom nervtransmissionen
.Åtskilliga behandlingsmöjligheter finns idag beskrivna enbart inom det dopaminerga systemet .Det är glädjande att Läkemedelsverket uppmärksammat denna tämligen vanliga neurologiska sjukdom , och den nu aktuella informationen » Behandling av parkinsonism » från Läkemedelsverket ( nr 4/96 ) är , liksom Socialstyrelsens skrift från 1987 [ 1 ] , utarbetad tillsammans med representanter för norska läkemedelsmyndigheter .I skriften från 1987 koncentreras mycket till dels en genomgång av de farmakologiska principerna för L-dopabehandling , dels omvandlingen till dopamin i centrala nervsystemet och dess påverkan på postsynaptiska receptorer i striatum .Man hade då drygt tio års praktisk erfarenhet av L-dopabehandlingen sedan Birkmayer och Hornykiewicz 1961 beskrev de första kliniska behandlingsförsöken med L-dopa [ 2 ] .Den viktigaste effekten av L-dopa är att överlevnaden har förlängts för Parkinson-patienterna ; den är nu i det närmaste likvärdig med den i åldersmatchade material
[ 3 ] .Inkörsport till andra transmittorsystemSamtidigt hade man dock börjat uppmärksamma symtom som inte fanns beskrivna i naturalförloppet vid Parkinsons sjukdom , nämligen motoriska fluktuationer – från svår stelhet till närmast koreoatetotisk överrörlighet , vilket lite slangbetonat kom att kallas » on-off » [ 4 ] .Dessa symtom kom att förknippas med L-dopabehandlingen , och djurexperimentellt kunde man finna belägg för neurotoxisk effekt av L-dopa , dock i mycket höga och kliniskt osannolika doser .Kliniska belägg för eventuell neurotoxicitet av L-dopa på människa har dock inte kunnat bevisas [ 5 ] .Detta har dock kommit att dominera den farmakologiska debatten , och många av de medel som kommit under de senaste 20 åren har haft som utgångspunkt att stabilisera den kliniska situationen , balansera överrörlighet mot stelhet samt att hålla L-dopadoserna låga .Läkemedelsindustrin har därför visat stort intresse för sjukdomen , inte enbart från strikt Parkinson-synpunkt utan även som
inkörsport dels till andra transmittorsystem , dels till nervcellernas åldrandeprocess , apoptosis .Vetenskapliga sällskap för befrämjande av forskning kring rörelserubbningar har bildats , bland annat nyligen i Sverige ( Swedish movement disorder society , SWEMODIS ) , och patientföreningar har startats .Krav på tidig och korrekt diagnosDet som nu lyfts fram i den nya upplagan av » Behandling av parkinsonism » är kraven på tidig och rätt diagnos , eftersom flera andra neurodegenerativa sjukdomar har Parkinson-liknande symtom .Därigenom betonas vikten av korrekt , tidig behandling , dels för att undvika onödig behandling av patienter som inte har den idiopatiska , genuina Parkinson-sjukdomen , dels för att säkerställa en korrekt behandling av dem som har den .Terapin skall hålla patienterna i gott skick under deras återstående livstid , vilket i många fall rör sig om 30-40 år .Skriften domineras således av ämnen såsom tidig och korrekt diagnostik , tidig behandling för att förhindra svåra
långsiktiga biverkningar , den bästa behandlingen i det senare komplikationsskedet med hänsyn tagen till såväl förutsägbara som slumpvisa ( random ) motoriska fluktuationer .Därtill har avsnitt fogats om psykiska störningar i samband med parkinsonism , depression , demens , ångest och psykoser .Ordentlig genomgång saknasDen aktuella skriften tar ganska försiktigt upp problemen vid tidig diagnostik .Man redovisar kardinalsymtom på traditionellt sätt och nämner som differentialdiagnoser endast essentiell tremor , cerebral multiinfarktsjukdom och depression .Man saknar en ordentlig genomgång av de vanligaste neurodegenerativa sjukdomarna som ger parkinsonistiska symtom .Detta är viktigt , eftersom man bland annat vid United Kingdom Parkinson?s Disease Society Brain Bank i London funnit att ca 20 procent av patienter som under livstiden fått diagnosen Parkinsons sjukdom vid neuropatologisk undersökning inte har de för sjukdomen typiska förändringarna i substantia nigra , dvs Lewyskroppar
[ 6 ] , medan man omvänt kan finna Lewyskroppar hos patienter som inte alltid passar vare sig i det traditionella symtommönstret eller åldersmässigt [ 7 ] .De vanligaste parkinsonistiska differentialdiagnoserna , som ibland går under benämningen Parkinson-plus-syndrom , finns idag väl beskrivna och utgörs framför allt av multipelsystematrofi ( MSA ) eller Shy-Dragers syndrom ( där autonoma störningar av blodtryck och blåsfunktion dominerar ) , progressiv supranukleärpares ( PSP ) ellerSteele-Richardson-Olszewskis syndrom ( där oftalmoplegi och kognitiva störningar tidigt uppträder ) , olivo-pontocerebellär atrofi ( med ataxi och dysartri ) , kortikobasal degeneration ( med pyramidbanesymtom och störd armfunktion , » alien hand » , och gripreflex ) samt tidiga fall av Alzheimers sjukdom [ 8 ] .Vid alla dessa tillstånd är differentialdiagnosen viktig , inte minst vid fall av Alzheimer , där L-dopabehandlingen oftast förvärrar sjukdomen men där tidigt insättande av kolinesterashämmare
kan uppskjuta sjukdomsförloppet .Blygsamma laboratorieundersökningarDe i informationsskriften föreslagna laboratorieundersökningarna är i blygsammaste laget och bör kompletteras med serumbestämningar av kobalamin och folat ; helst också av metylmalonsyra och/eller homocystein för att säkert utesluta en brist på vitamin B12 .Anmärkningsvärt nog har man inte alls tagit med värdet av spinalvätskeundersökningar , där man hos Parkinson-patienter kan finna dels förhöjda värden av vasopressin , dels mer specifika ämnen såsom metylsalsolinol , medan förhöjd halt av neurofilamentprotein mer talar för Parkinson-plus-syndrom [ 9-11 ] .Man har idag möjlighet att rutinmässigt bestämma de vanligaste monoaminmetaboliterna homovanillinsyra ( HVA ) och 5-hydroxiindolättiksyra ( 5- HIAA ) , där låga halter både tyder på en störning i dopaminsystemet och indikerar behov av L-dopasubstitution [ 12 ] .Med upprepade lumbalpunktioner har man också möjlighet att följa L-dopabehandlingen och korrelera SP/HVA med
det kliniska förloppet .Detta bör , åtminstone i en del fall , kunna vara till hjälp vid den individualiserade behandling som krävs framför allt i det sena komplikationsskedet .Däremot torde man under överskådlig tid inte kunna använda sig av isotopundersökningar , särskilt inte den dyrbara positronemissionstomografin ( PET ) .Figur 1 .Schematisk förenkling ( efter Pearce [ 4 ] ) av L-dopainducerade motoriska fluktuationer i den tidsordning de vanligen uppstår :a .God effekt av L-dopa under det vakna dygnet under de första åren och utan relation till L-dopaintag ;b .Dosglapp ( wearing off ) med tydlig försämring i slutet av ett tidigare tillfredsställande dosintervall ;c .Förutsägbara ( predictable ) fluktuationer som kan korreleras till L-dopaintaget ;d .Kombination av förutsägbara och slumpvisa ( random eller unpredictable ) fluktuationer , de sistnämnda oftast vanligare senare på dagen .Effekter av farmakaDe flesta farmaka som används vid Parkinsons sjukdom är utformade så att de
påverkar dopaminmetabolismen , bl a genom att tillföra L-dopa som efter dekarboxylering ökar dopamininnehållet presynaptiskt för att sedan transmittera nervimpulsen vidare till de postsynaptiska dopaminreceptorerna .Vid övermättning eller brist på postsynaptiska receptorer kan dopamin påverka även den presynaptiska autoreceptorn .Dopamin bryts ned antingen via MAO ( monoaminoxidas ) B- eller COMT- ( catechol-o-metyltransferas ) -systemen , och nedbrytningen kan därför förhindras genom enzymhämmare .MAO-B-hämmare , bl a selegilin , har funnits länge på marknaden , medan COMT-hämmarna entacapone och tolcapone har genomgått flera kliniska prövningar och sannolikt kommer att finnas tillgängliga inom ett år .L-dopabehandlingen bör reduceras då dessa medel ges , vilket kanske inte alltid beaktas .Då det gäller COMT-hämmare måste detta bli mer regel än undantag [ 13 ] .Slutligen finns dopaminagonister , som verkar direkt på de postsynaptiska receptorerna .Dopamin är den naturliga agonisten och
krävs därför i allmänhet för att de syntetiska medlen skall verka .Egeneffekten av dessa – exempelvis bromokriptin , lisurid , pergolid och cabergolid – är vanligtvis svag och kortvarig .Apomorfin , som framhävs i Läkemedelsverkets information , kan vara ett värdefullt behandlingstillägg vid plötslig stelhet , » freezing » .Det kräver dock autoinjektioner , som ju kan vara mycket svåra för patienten att själv administrera , vilket starkt begränsar apomorfinets användning .Lösliga L-dopaberedningar är vanligtvis enklare och nästan lika snabba och effektiva .Samtliga ovannämnda farmaka har effekt på de tidiga Parkinson-symtomen .Den symtomatiska effekten av alla utom L-dopa är dock i allmänhet övergående och kortvarig .Att man inte som rutin ger L-dopa till alla patienter i samband med att symtomen blir uppenbara beror på att man teoretiskt vid djurexperiment funnit visst belägg för L-dopas neurotoxicitet .Det finns dock inga säkra kliniska belägg för vare sig att L-dopa är neurotoxiskt
eller förvärrar Parkinson-sjukdomen [ 5 ] .Det är dessutom det billigaste och mest beprövade preparatet , varför i allmänhet de äldsta patienterna , som är känsliga för psykiska biverkningar , nästan utan undantag bibehåller endast L-dopaterapin mot slutet av sjukdomstiden .Man vet också att L-dopaeffekten vid den genuina , idiopatiska formen av Parkinsons sjukdom hela tiden kvarstår , även om det s k terapeutiska intervallet kan minska med åren [ 14 ] .Ett bra sätt att minska risken för framtida neurotoxicitet är att inleda behandlingen med låga doser L-dopa och sedan försöka hålla patienten på en något suboptimal nivå [ 15 ] .Omvänt har en del medel mot Parkinsons sjukdom ansetts ha en neuroprotektiv effekt .Framför allt selegilin har tillskrivits dessa egenskaper , vilket också har visats i djurmodeller och cellodlingar som förbehandlats med MPTP .Kliniskt har man inte fått belägg för detta , även om de första resultaten av den stora » Deprenyl And Tocopherol Antioxidant Therapy
Of Parkinsonism » ( DATATOP ) -studien antyder att så skulle vara fallet .De senaste genomgångarna har dock klart visat att tidig behandling med selegilin varken minskar fluktuationsrisken eller ger sänkta L-dopadoser [ 16 ] .På liknande sätt har både en del dopaminagonister och amantadin tillskrivits neuroprotektiva egenskaper [ 17 ] .Därtill har man i den nu pågående Parkinson?s Disease Research Group of the UK funnit belägg för en ökad mortalitet hos patienter som behandlas med en kombination av selegilin och L-dopa , en mortalitet som möjligen kan bero på autonoma störningar och kardiovaskulär toxicitet [ 18 ] .Det är således mycket svårt att ge några säkra riktlinjer rörande både tidig behandling och den fortsatta behandling som utan alltför svåra bieffekter skall ges livet ut , i vissa fall under 30-40 år .L-dopa är här det mest beprövade preparatet och det mest logiska valet , då man funnit belägg för att det föreligger en dopaminbrist i hjärnan hos Parkinson-patienter .Läkemedelsverkets
skrift ger en ganska klar anvisning om att man är inne på samma linje , eftersom man skriver att » den vanligaste initialbehandlingen är levodopa med dekarboxylashämmare » .Det är också viktigt att man man ger den lägsta effektiva dosen – en princip som åtminstone i början av L-dopaeran förbisågs , eftersom såväl patient som läkare ville ha ett så gott resultat som möjligt och därför gärna överdoserade .Man brukar säga att under de första fem åren nästan vilken behandling som helst kan ges med gott resultat .Det visar sig också från DATATOP-studien att inte mindre än 121 av 800 patienter stod kvar på placebo när man bröt studien efter i medeltal 21 månaders observation [ 19 ] .Detta något svårförklarade faktum manar till eftertanke !Figur 2 .Bifasiska fluktuationer oftast av dystonisk-dyskinetisk karaktär vid in- och utträde ur det » terapeutiska » området .Ibland uppträder även maxdosdyskinesier , oftast i form av hyperkinesier .Efter Pearce [ 4 ] .FluktuationerInformationsskriften
tar upp fluktuationer och terapisvikt på ett traditionellt och ofta alltför kortfattat sätt .Det hade sannolikt varit bättre att begränsa innehållet till mer centrala frågor , som då hade kunnat penetreras djupare .Erfarenhetsmässigt finns betydande olikheter i bedömningen av fluktuationer , där » dosglapp » eller » wearing off » är den L-dopainducerade effekt som vanligen kommer först ( Figur 1 b ) .Morgonstelhet , eller » early morning akinesia » , är egentligen ingen fluktuation utan ingår i naturalförloppet .När ett avancerat » on-off » -tillstånd uppstått anger många patienter i själva verket en god rörlighet tidigt på morgonen , vilken dock avtar framåt förmiddagen .När detta stadium efter fem till tio år nåtts är det mycket viktigt att noggrant med dygnskurvor över såväl symtom som plasmabestämningar av L-dopa , möjligen också dopamin , analysera förloppet .Enstaka mottagningsbesök kan ge en helt felaktig bild av verkligheten , eftersom patienten ofta överdoserar och tar
några tabletter extra inför läkarbesöket .Trots den kärva sjukvårdssituationen bör dessa patienter observeras i sluten vård , helst under lugna förhållanden .Inläggning på en akutavdelning i flerbäddsrum stressar ofta dessa patienter så att bedömningarna blir otillförlitliga .Tillgång på personal som är tränade att bedöma svängningar i motorik är en tillgång , framför allt då man har att bedöma huruvida fluktuationerna är förutsägbara ( predictable ) eller slumpmässiga ( random ) eller , inte sällan , en kombination av de två ( Figur 1 d ) .I Läkemedelsverkets skrift rekommenderas kontinuerlig duodenal levodopainfusion , där dock intravenös L-dopainfusion under korta perioder tycks kunna vara ett fullgott alternativ motsvarande ungefär den tidigare använda metoden att göra ett behandlingsuppehåll , » drug holiday » [ 20 ] .Huvudalternativet för terapi vid avancerade fluktuationer , i synnerhet då patienten har både bifasiska fluktuationer och maxdosdyskinesi , blir dygnsbestämningar av
L-dopa i plasma i kombination med noggrann klinisk bedömning ( Figur 2 ) .Det är ännu inte fastställt vilken farmakologisk kombination – L-dopa plus selegilin eller L-dopa plus dopaminagonist – som kan vara lämpligast i denna situation , ej heller vilka patienter som lämpar sig för en kombination av tre farmaka .Slutligen är COMT-hämmarnas plats i terapin inte helt klarlagd .Dessa centrala frågeställningar i Parkinson-behandlingen behandlas möjligen något kortfattat , medan riktlinjerna för behandling av psykiska problem som demens , depression och ångest är mer koncisa och lättare att följa .Dietbehandling utan proteinreduktionSlutligen finns i den s k bakgrundsdokumentationen ett tämligen stort kapitel om dietbehandling vid Parkinsons sjukdom .Detta avsnitt får inte missförstås så att patienterna rekommenderas att minska sitt proteinintag , eftersom flertalet befinner sig i ett katabolt tillstånd och behöver näringstillförsel .Däremot är det riktigt att kraftigt proteinhaltiga måltider
kan konkurrera med L-dopaupptaget , varför många patienter har lärt sig att äta lite och ofta och tar sin L-dopamedicinering en halvtimme före måltid .Ett lite större och kraftigare mål kan intas på kvällen ;det är viktigt att proteinintaget inte reduceras .FramtidsperspektivDet neurokirurgiska behandlingsavsnittet är också väl framfört och behöver inte ytterligare kompletteras .Däremot pågår utvärderingar framför allt av pallidotomier för att se vilken plats denna behandling kan få i terapin .Den nya serien av fetala transplantationer emotses med stort intresse , likaså de försök med neurotropa faktorer som också pågår i Sverige .Nästa skrift , om kanske tio år , har säkert större möjligheter att räta ut en del av de frågetecken som här har berörts .
