Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Järnorsakade
organskador kan förebyggasI år är det 50 år sedan den första patienten med idiopatisk eller genetisk hemokromatos ( GH ) fick behandling med intensiv åderlåtning , flebotomi [ 1 ] .Det är också 50 år sedan Carl Bertil Laurell ( tillsammans med dåvarande latindocenten Gerhard Benz ) gav namnet transferrin åt det järntransportprotein han upptäckt [ 2 ] .En förhöjd järnmättnad av detta serumprotein är en tidigt uppträdande förändring vid GH och en förutsättning för abnorm järnupplagring i parenkymatösa organ .Järnupplagringens storlek blev lätt att mäta när serumferritinmetoden togs i bruk 1972 .Nu hade man biokemiska metoder som tillät screeningundersökningar i större skala .Behovet ansågs dock ringa , eftersom man betraktade sjukdomen som ovanlig , särskilt i England och Skandinavien .När man 1975 diskuterade eventuella risker med en generell järnberikning av kosten ansågs dessa obefintliga , utom för de » mycket enstaka personer i vårt land som t ex har idiopatisk hemokromatos
» [ 3 ] .Är genen » äkta » ?I det järnfattiga Jämtland , där transferrinmättnad ( S-järn/S-TIBC´ 100 ) varit en laboratorierutin sedan 1970 , fann vi att hemokromatos inte var så ovanligt som vi trott .Vi startade också screeningstudier [ 4 ] .Detta år ( 1975 ) visade Simon och medarbetare att man skulle komma att finna hemokromatosgenen i trakten av HLA-locus ( human leucocyte antigen ) , ett genkomplex på 6:e kromosomens korta arm [ 5 ] .Det skulle dock dröja 21 år innan man fann den [ 6 ] .Detta stora genombrott finns redovisat i artikeln av Beckman och Beckman i detta nummer av Läkartidningen .Även om det fortfarande råder någon osäkerhet om genens » äkthet » råder inget tvivel om att vi fått ett värdefullt genetiskt test med hög specificitet och med nära 90 procents sensitivitet också i svenska material [ 7 , 8 ] .En ung punktmutationBeckman och Beckman fann att mutationen finns hos 7,5 procent av befolkningen i norra Sverige , vilket skulle motsvara att 0,5 procent är homozygoter
.I en färsk studie från Oxford finner man samma höga genfrekvens i Norge , Island och England .Danmark och Irland hade till och med högre siffror [ 9 ] .Mutationen saknades i prov från Afrika , Asien och Australiens ursprungsbefolkning .Denna punktmutation är ung och antas ha inträffat för 60 generationer sedan , dvs för ca 1 200 år sedan , hos en person av keltiskt ursprung med HLA-typen A3 [ 10 ] .Tidpunkten motsvarar tidig vikingatid och distributionen av mutationen gör att vikingarnas roll knappast kan negligeras [ 11 ] .Man kan också ställa sig frågan : Hur kan en abnorm gen bli så vanlig ?Detta beror sannolikt på att den givit bäraren fördelar .Kvinnor med mutationen kunde absorera järn bättre från en bristfällig kost och kunde föda flera barn [ 12 ] .Det kan också synas underligt att en sjukdom som tett sig så extremt ovanlig nu avancerat och blivit den vanligaste recessivt ärftliga sjukdomen i populationer från nordvästra Europa och bland dessas ättlingar i USA , Kanada och
Australien [ 13 ] .Screening motiveradPå Sveriges medicinkliniker var ca 500 fall av hemokromatos kända under 1980-talet [ 4 ] .Nu beräknar Beckman och Beckman att 500 individer i en population av 100 000 skulle vara homozygoter och därmed riskera allvarlig sjukdom .Detta betyder att många fall går oupptäckta och , som författarna påpekar , att därmed hemokromatos är ett tillstånd lämpligt för screening ; dessutom uppfyller det WHOs kriterier :a .Tillståndet kan med tillförlitliga test upptäckas tidigt i presymtomatisk fas .b .Det finns en effektiv , billig behandling , somc .radikalt kan ändra sjukdomens förlopp till det bättre .Beckman och Beckman förordar nu en relativt tidigt insatt genetisk screening , med uppföljande kontroll av järnstatus , men påpekar att kostnadsaspekten kan utgöra ett hinder .Fördelen med ett gentest jämfört med ett biokemiskt test som transferrinmättnad ( TS ) är specificiteten och en sensitivitet på 90 procent .Nackdelen är , som sagt , kostnaden .Idag kostar
ett gentest , » home kit » , 68 dollar i USA .Adams har nyligen jämfört gentestet med ett biokemiskt test ( TS plus serumferritin ) i en tänkt screening av blodgivare [ 14 ] .Om gentestet kostar 10 US-dollar innebär det fördelar .Blir kostnaden över 20 dollar blir blodgivarscreening över huvud taget ej längre kostnadseffektiv , vilket man tidigare kunnat visa [ 15 ] .Problemet med dylika beräkningar är att man inte vet hur svår sjukdomen skulle ha blivit om den inte hade upptäckts .Beckman och Beckman antar att majoriteten av homozygoterna kommer att utveckla allvarlig klinisk sjukdom .Det är tveksamt om det är så .Variationen i kliniskt uttryck och svårighetsgrad är utomordentligt stor och kan inte förklaras enbart av kön , blodgivning och kostvanor .Lindrigare fall är vanligare än vi trott .Bronsdiabetes är så ovanlig att termen egentligen borde utgå .Regionala skillnaderDet kan också föreligga regionala skillnader i sjukdomens prevalens enligt de omkring 15 screeningstudier som
gjorts som visat högre förekomst i norra Sverige men lägre i Finland och i Skåne [ 4 , 16 , 17 ] .( I den tidigare nämnda Oxfordstudien saknades mutationen i prov från vår östra granne , som genetiskt befinner sig på stort avstånd från oss . )Det har också rått olika uppfattningar om hur resultaten skall tolkas [ 4 , 18 ] .För närvarande pågår screening av befolkningen i södra Västerbotten [ Gunnel Jansson , pers medd , 1996 ] .Världens hittills största screeningundersökning , Helseundersökning Nord Tröndelag ( HUNT ) , pågår i Nordtröndelag och omfattar över 100 000 människor .För närvarande torde gentestet ha sin största betydelse som bekräftande diagnostikum vid biokemisk screening av exempelvis värnpliktiga .Vid en tidigare sådan studie i mellersta Norrland omfattande 4 000 värnpliktiga fann vi att 0,4 procent var sannolika homozygoter [ 19 ] .Leverbiopsi som definitivt diagnostikum kunde inte genomföras av etiska skäl , annat än på dem som redan fått en leverpåverkan .Gentestet skulle
här ha varit utomordentligt värdefullt som bekräftande diagnostikum .Blodgivare lämplig grupp för screeningBlodgivare är en annan grupp som kan vara lämplig för screening [ 4 ] .Biokemiska järntest kan avslöja vilka ( kvinnor ) som är olämpliga givare på grund av järnbrist .Man kan också identifiera unga , ännu friska individer med misstänkt hemokromatos , där uppföljande gentest kan bekräfta diagnosen .Man behöver alltså inte göra någon uppföljande leverbiopsi .Eftersom detta blod accepteras för transfusion i vårt land har man här en idealisk situation .Blodcentralen får en superblodgivare , som i sin tur undviker framtida organskador orsakade av järn .Blodcentraler har också ett särskilt ansvar att upptäcka GH-givare , eftersom järntabletter utdelas rutinmässigt efter tappning .Vi har sett åtminstone en givare som synes ha accelererat i sin hemokromatos , trots blodgivning , genom ett samvetsgrant järntablettätande .Givetvis skall undersökning av syskon till varje nyupptäckt GH-individ
göras .Biokemiska test ( TS plus serumferritin ) har tillräcklig sensitivitet och specificitet för detta .Här kan gentestet komma till användning om man överväger provtagning på barnen .Om makan till probanden saknar mutationen behöver barnen knappast undersökas .De är heterozygoter och riskerar knappast att utveckla organskada orsakad av järn enligt en stor undersökning av mer än 1 000 heterozygoter [ 11 ] .Fenotypiska test framför genotypiskaTills vidare får vi fortsätta att använda fenotypiska test före genotypiska vid screening .En transferrinmättnad på> 50 procent som gräns har rekommenderats , men ger hög förekomst av falskt positiva test , men även en del falskt negativa reaktioner ( inflammationer ) .Fynd av hög transferrinmättnad betyder i praktiken endast att man måste ta om provet , och då kombinera det med bestämning av serumferritin .De som fortfarande har hög järnmättnad och högt serumferritin ( män > 200 , kvinnor > 100µg/l ) bör genomgå gentest .Har de också leverpåverkan
och/eller serumferritin över 1 000 µg/l skall leverbiopsi utföras .Det bör framhållas att det är endast hos dem som hunnit utveckla levercirros som man ser en ökad risk för primär levercancer .På sjukhus eller hälsocentraler där S- järn och S-TIBC ingår i den rutinmässiga biokemiska laboratorieprofilen finns unika förutsättningar för diagnostik av hemokromatos .Nyttan av sådan spontan eller » opportunity » -screening som ägt rum bl a i Jämtland borde utvärderas .Många frågor återstårVi vet inte säkert vilken nytta vi gör med rutinmässig screening av exempelvis blodgivare .Men när man bland dagens svårt drabbade GH-patienter finner att en del av dem faktiskt varit blodgivare i 20-årsåldern , innan de i 35-årsåldern startade sin mödosamma väg som GH-patient , blir man beklämd .Med dagens rutiner vid blodcentralerna i Göteborg skulle dessa män ha upptäckts och förblivit friska superblodgivare .Klinikern måste oftare ha hemokromatos i tankarna vid utredning av bl a oklar trötthet
, recidiverande arytmier , patologiska leverprov , symmetrisk artropati , impotens .Många frågor återstår att belysa : Vilken roll har genens produkt , som man antagit är ett cellyteprotein av HLA-klass I-typ ?Är den en sensor som skall informera tarmslemhinnans nyligen upptäckta järntransportör DCT1 om järnbehovet i organismen [ 20 ] ?Och på vilket sätt är järn skadligt ?
