Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Kartläggning
av synaptiska nätverk kan ge nya analgetikaEn av de mest spännande upptäckterna inom smärtforskningen under den senaste tioårsperioden är att den centrala transmissionen av smärtimpulser förändras av pågående aktivitet i smärtnerverna .Grinden , eller grindarna , som släpper igenom smärtimpulser kan både öppnas och stängas av det som sker perifert , t ex i en inflammationshärd .Långvarig smärta kan också uppstå i de centrala neuronala nätverken utan synbarlig skada , något som sporrat forskarna till intensiva insatser .Man börjar nu kunna urskilja konturerna av komplexa förlopp som kan förklara smärtans varierande uttryck , intensitet och duration och som kan leda till nya behandlingsalternativ .Figur 1 .Översikt över den perifera inflammationens betydelse för primär och sekundär hyperalgesi .Som följd av skada eller infektion frisätts cytokiner ( IL- 1 ) och » nerve growth factor » ( NGF ) samt prostaglandiner ( PG ) m fl substanser , vilket snabbt leder till primär hyperalgesi
[ 1 ) .NGF-receptorkomplexet transporteras ( 2 ) till dorsalgangliet ( Ggl ) , som ökar produktion och transport av neuropeptider ut till vävnaden ( 3 ) och centralt ( 4 ) .NGF-signalen inducerar också nervtillväxt ( 5 ) av C-fibrer ( II ) .Neuropeptiderna medverkar i inflammationsprocessen ; bl a påverkas kärlpermeabilitet och inflammationsceller [ 6 ) .A-deltanerver ( I ) ger smärta initialt , medan beröringsfibrer ( A-beta III ) medverkar till utbredning av beröringssmärta ( allodyni ) .I den friska eller nyligen skadade vävnaden medieras smärta genom retning av två typer av specialiserade primärafferenter .De relativt snabbt ledande Ad -fibrerna med sina perifera ändslut ( nociceptorer ) kan sägas svara för den omedelbara smärtan vid retning av t ex hud med mekaniska eller plötsliga termiska stimuli .En andra våg av smärta , och den kvardröjande smärtan , förmedlas av de tunna , mer långsamt ledande C-fibrerna .De C-fibrer vi talar om här är också , till skillnad från A-fibrerna
, typiskt känsliga för kemiska stimuli .Dynamik i periferinNär en inflammation har utvecklats är det därför främst nociceptorer tillhörande C-fibrer som är engagerade , vilket ger den typiska dova och molande smärtan .Den smärtan kan ibland vara svår att exakt lokalisera för patienten , ett förhållande som förstärks av en avsevärd konvergens av smärtfibrer från närliggande vävnader på flera nivåer .Det gäller t ex den oro-faciala regionen , där många rikt innerverade strukturer är samlade inom ett begränsat område .Vid kvardröjande inflammation börjar förändringar att inträda som dramatiskt påverkar funktionen och transmissionen i framför allt de tunna C-fibrerna .Tidigare trodde man att den hyperalgesi som utvecklades i samband med inflammation helt berodde på lokala mekanismer i den skadade vävnaden ;idag vet man att detta bara delvis är sant .En lokal inflammation påverkar även gangliecellerna på så sätt att nervernas funktion ute i vävnaden förändras ( Figur 1 ) .StartskottetBara
några minuter efter en traumatisk eller infektiös vävnadsskada bildas och frisätts cytokiner lokalt från vävnadsceller .Dessa påverkar bl a residenta makrofager , eller bindvävsceller , som på denna signal börjar frisätta » nerve growth factor » ( NGF ) och bildning av enzymet cyklooxygenas ( COX- 2 ) som i sin tur inducerar bildning av prostanoider [ 1 ] .Tillsammans ger NGF och prostanoiderna ( främst PGE2 och PGI2 ) inom några minuter en ökad känslighet för t ex mekaniska stimuli som beröring ( primär hyperalgesi ) .En rad andra substanser bildas och frisätts successivt ( histamin , serotonin och bradykinin ) , vilka tillsammans med prostaglandinerna bidrar till både kontinuerlig nervretning och fortsatt utveckling av inflammationsreaktionen .Bradykinin medverkar till ytterligare bildning av prostaglandiner ; båda dessa substanser krävs för en effektiv nervstimulering .Efter flera timmar har hittills tysta bradykininreceptorer ( B1 ) aktiverats , vilket ger bradykininet en större
betydelse i den fortsatta utvecklingen av inflammationen och den primära hyperalgesin [ 2 ] .En intressant interaktion mellan vävnad och smärtnerver äger rum inom loppet av några timmar .Efter det att NGF bundits till receptorer på nervmembranet transporteras NGF-receptorkomplexet i nerverna centralt till cellkroppen ( Figur 1 ) .Där startar nu en rad processer av betydelse för smärttransmissionen både centralt och perifert .Man kan säga att det är startskottet för uppkomsten av plastiska förändringar i smärttransmissionen på flera nivåer .Så t ex induceras en ökad produktion i gangliecellerna av neuropeptider ( SP och CGRP ) , som transporteras ut och ackumuleras i de perifera nervändarna [ 3 ] .De frisätts därifrån när nerven retas .Transporten ökar även till primärafferenternas centrala delar i dorsalhornet , där de deltar i smärttransmissionen ( se nedan ) .Perifert spelar neuropeptiderna ( t ex SP ) flera betydelsefulla roller i inflammationsprocessen .De ökar genomblödning och kärlpermeabilitet
, samt aktiverar inflammationsceller och immunceller som successivt invaderar vävnaden [ 4 ] .Smärtnerverna deltar alltså aktivt i utvecklingen av inflammationsprocessen , dels när de aktiveras av yttre stimuli mot vävnaden , dels när de retas av smärtframkallande ämnen i den inflammerade vävnaden .Ytterligare en effekt av NGF-signaleringen till nervcellskroppen är induceringen av nervtillväxt i det inflammerade området , s k » sprouting » .Det betyder att antalet nervterminaler i området ökar när inflammationen stått några dagar [ 5 ] .Även mycket högtröskliga smärtfibrer ( s k tysta receptorer ) aktiveras , så att förutsättningen för smärta ökar under de första dagarna av en inflammation .Samtidigt sker också en ökad förgrening och tillväxt av spinala nervterminaler som dels leder till ökad nervtransmission , dels vidgar det känsliga området runt skadan [ 6 ] .Lokal bromsFortsatta led i inflammationsprocessen bidrar efter några dagar till att smärtnervernas känslighet
minskar .Celler som funnits i vävnaden , eller som invaderat dit under inflammationen ( makrofager , monocyter , neutrofiler och lymfocyter ) , frisätter enkefaliner , dvs morfinliknande substanser , genom inverkan av lokala cytokiner [ 7 ] .Enkefalinerna kan nu binda sig till opioidreceptorer , som finns där under normala förhållanden men som nu exponerats på nervmembranen i den inflammerade vävnaden .NGF-signaleringen till gangliecellerna resulterar också i en ökad fabricering av opioidreceptorer , som sedan transporteras till och ackumuleras i nervändsluten för att slutligen exponeras på nervens yta [ 7 ] .Resultatet blir att enkefalinerna efter några dagar kan öka sin inverkan på smärtnervernas terminaler , vilket ger en reducerad känslighet ( analgetisk effekt ) och en minskad frisättning av neuropeptider ( inflammationsdämpande effekt ) .I en helt frisk vävnad är opioidreceptorerna få och inte exponerade på nervmembranen , och har därför ingen betydelse .Man kan alltså konstatera
att perifer inflammerad vävnad inte bara snabbt ökar känsligheten hos smärtnerverna utan också har en motverkande – hämmande – inverkan som blir aktiv efter några dygn .Båda mekanismerna är intressanta måltavlor både för redan existerande analgetika och för nya preparat .Plasticitet på spinal nivåDe kemiska signaler från inflammationen som når smärtnervernas cellkroppar i dorsalganglierna , t ex via den inåtledande axonala transporten av NGF , leder till en rad förändringar centralt i smärttransmissionen som medför ökad smärta och smärtkänslighet .Men redan en ökad inåtledande impulstrafik kan , innan inflammationen är ett faktum , leda till en förstärkt överföring ( s k » wind-up » ) av smärtimpulser i omkopplingsstationerna i ytliga delar av ryggmärgens dorsalhorn , eller motsvarigheten i förlängda märgen för orofaciala vävnader .Under fysiologiska förhållanden har man på försöksdjur visat att den kemiska överföringen av nociceptiv information mellan primärafferenter och spinala neuron
förändras när man ökar frekvensen av inåtgående impulser vid elektrisk stimulering av perifera nervändar .Var och en av enstaka pulser applicerade på en perifer smärtnerv ger en likartad och förutsägbar aktivitet i mottagande spinalnerver , medan ett impulståg ger en oproportionerligt hög aktivitet .Man kan alltså experimentellt visa att smärttransmissionen förstärks genom att repetera och öka impulsfrekvensen i perifera smärtnerver .Denna frekvensberoende , snabbt utvecklade förstärkningsmekanism förefaller vara av betydelse när frisk vävnad utsätts för upprepad retning och är ett tidigt fenomen efter en vävnadsskada ; den ingår i den begynnande s k sekundära hyperalgesin .Denna centralt betingade hyperalgesi adderas till den perifert orsakade primära hyperalgesin .Grinden öppnas och stängsMekanismerna bakom wind-up är delvis utredda , och fenomenet har utnyttjats experimentellt för att öka förståelsen för central plasticitet [ 8 ] .En ökad nervaktivitet i de tunna smärtfibrerna
leder till frisättning av aminosyrorna aspartat och glutamat , som binds till och aktiverar såväl den s k AMPA-( a -amino-3-hydroxy-5-metylisoxasol- 4-proprionsyra ) -receptorn som den normalt mer tröga NMDA ( N-metyl-D- aspartat ) -receptorn på de spinala mottagarneuronen .AMPA-receptorn förmedlar den snabbt övergående akuta smärtan som uppstår vid tillfällig retning av smärtnerver och som också leder till motoriska skyddsreflexer .NMDA-receptorn , däremot , aktiveras av stadig aktivitet och upprepade skurar av inkommande impulser , vilket leder till en effektivisering av receptorn med kraftig depolarisation av mottagarneuronet som följd .Förstärkningen beror på en samtidig frisättning och postsynaptiska effekter av neuropeptider som substans P , neurokinin A( NKA ) och » calcitonin gene related peptide » ( CGRP ) [ 8 ] .Aktiveringen av NMDA-receptorn leder också till bildning av prostaglandiner och kvävemonoxid ( NO ) , vilket bidrar till att ytterligare förstärka transmittoröverföringen
[ 9 ] .Den förstärkta effekten går dock snart över och transmissionen normaliseras långsamt när den perifera nervimpulstrafiken upphör .Under normala förhållanden bidrar också hämmande lokala neuron till att begränsa smärtimpulsöverföringen .Man kan idag , 20 år efter det att Melzak och Wall [ 10 ] presenterade sin grindteori , förklara åtminstone till en del hur den fungerar .Både GABA ( gamma-aminobutyric acid ) – och glycininnehållande interneuron utövar en hämmande kontroll både presynaptiskt på primärafferenternas frisättning av glutamat och postsynaptiskt på spinalneuronens känslighet för glutamat [ 11 ] .Båda typer av hämmande neuron styrs och aktiveras av inkommande trafik i grövre beröringsfibrer ( Figur 2 ) .Precis som Melzak och Wall förutsade , bromsas därmed smärtöverföringen i ryggmärgen av samtidig retning av beröringsfibrer .Eftersom wind-up-fenomenet är helt beroende av kontinuerlig impulstrafik i inkommande tunna smärtfibrer avklingar den onormala känsligheten successivt
när retningen upphör .Inflammation öppnar grindenWind-up-fenomenet bidrar till förstärkt smärta i inflammationens tidiga skede , men verkar förlora i betydelse allteftersom inflammationen framskrider och när andra centrala förstärkningsmekanismer utvecklas .För att återknyta till inflammationens betydelse vet man att både faciliterande och hämmande mekanismer aktiveras och förstärks på spinal nivå av en pågående inflammation .Särskilt viktig är den ökade produktionen och centrala ackumuleringen av substans P , som får större betydelse vid inflammation och som då ger en långvarig förstärkning av glutamattransmissionen [ 12 ] .Experimentellt studeras den centralt betingade hyperalgesin ofta genom injektion av inflammationsframkallande ämnen som Freunds adjuvant , senapsolja eller carraginin i hud eller leder på försöksdjur .Detta leder till smärtbeteende och ökad känslighet unilateralt , med en kulmen efter två till sex timmar , och kvarstår i omkring två veckor [ 13 ] .De samtidiga
neurokemiska förändringarna i centrala nervprojektioner visar då att den långvariga hyperalgesin tidsmässigt bättre överensstämmer med en ökad dynorfinproduktion i spinala interneuron än med den något kortvarigare uppregleringen av substans P i primärafferenternas terminaler .Därför anses också den exciterande opioidpeptiden dynorfin ha en betydelsefull roll i den spinala förstärkningen av inflammatorisk smärta [ 13 ] .Spinala bromssystemNGF-signaleringen från inflammationen till gangliecellerna leder också till en ökad transport av opioid- och noradrenerga alfa2-receptorer till de centrala terminalerna [ 8 ] .Båda dessa receptorer verkar hämmande på smärttransmissionen när morfinliknande substanser och noradrenalin frisätts i dorsalhornet .Frisättning av kolecystokinin ( CCK ) från hämmande neuron , som under akut smärta bromsar den analgetiska effekten av opioider , nedregleras under en långvarig inflammation [ 14 ] .Detta ökar effektiviteten av opioider på inflammatorisk smärta
.Likaså ökar GABA-nivåerna och betydelsen av GABA som grindvakt under en inflammation [ 15 ] .Under en pågående inflammation finns det alltså förutsättningar för en förstärkt men ändå kontrollerad smärttransmission .Om balansen är god mellan den uppreglerade transmissionen och den förstärkta , hämmande kontroll som enkefaliner och noradrenalinneuron utövar , blir smärtan måttlig och får en begränsad duration .Om balansen rubbas kan smärtan bli oproportionerligt stark och kanske inte avklingar som förväntat .Flera nya angreppspunkter börjar skönjas för att farmakologiskt såväl dämpa förstärkta effekter av signalsubstanserna glutamat , substans P och dynorfin som förstärka de hämmande mekanismerna av noradrenalin , enkefaliner , GABA och glycin .När smärtan sprider sigDet kliniska fyndet att man i huden känner smärta vid beröring av en utvidgad zon runt det direkt skadade eller inflammerade området utgör en del av den centralt betingade sekundära hyperalgesin .Denna s k taktila allodyni
beror på att grövre beröringsfibrer nu deltar i smärttransmissionen [ 16 ] .Flera förklaringsmodeller till detta fenomen har presenterats .Att effekten sätter in snabbt under en inflammation anses bero på att de grova beröringsfibrerna via interneuron får en förstärkt kommunikation med smärtfibrer från angränsande vävnader , som därigenom blir aktiva och ger smärta vid beröring [ 17 ] .En annan förklaring är att beröringsfibrer vid inflammation genererar substans P i sina centrala terminaler genom att de under en tid ändrar fenotyp så att de får smärtnervernas transmissionskapacitet [ 18 ] .Den tillväxt av C-fibrernas terminaler i de ytliga delarna av dorsalhornet som induceras via NGF i den perifera inflammationen gör att fler spinala neuron aktiveras än normalt [ 6 ] .Den samtidigt förstärkta peptidtransmissionen bidrar troligen till samma effekt , bl a genom en mer diffus diffusion av t ex substans P runt nervterminalerna ( volymtransmission ) , som på det sättet påverkar fler spinala
neuron .Det finns således flera orsaker till att en expansion av det smärtkänsliga området utvecklas runt den inflammerade vävnaden .Kronisk smärta har annan orsakÄven om smärta med inflammatorisk genes kan vara stark och långvarig avklingar den oftast efter vävnadens läkning med eller utan stöd av analgetika .Kronisk smärta , däremot , är ett gissel som fått berättigad uppmärksamhet i de senaste årens forskning .En begynnande förståelse för orsakssammanhangen beror mycket på att man kunnat utveckla kroniska experimentella djurmodeller .Den föränderliga repertoaren , de många exciterande och hämmande substanserna jämte receptorernas växlande betydelse är emellertid svåra att överblicka och lämnar många ännu olösta frågor .Trots det kan man skönja konturerna av vad som sker centralt när en varaktig och svår smärta inte kan relateras till en synlig orsak eller skada .Figur 2 .Hämmande spinala neuron frisätter GABA och glycin vid stimulering av beröringsfibrer ( A ) .Hämningen av både
A- och C-fiberaktivitet ( C ) sker dels presynaptiskt vilket minskar frisättningen av excitatoriska substanser som glutamat och substans P , dels postsynaptiskt med hämning av impulsgenereringen i spinala mottagarneuron .Nedåtstigande aktivitet ger hämning av nociceptiv transmission i C-fibrer via enkefaliner ( ENK ) och noradrenalin ( NA ) .Skadad nerv blir känsligLångvarig smärta utan objektivt påvisbar vävnadsskada brukar benämnas neurogen eller neuropatisk smärta .Den orsakas av förändringar i nervfunktionen som är relativt oberoende av omgivande vävnadspatologi .Typiska orsaker är tryck eller sträckning av en perifer nerv eller nervrot .Även polyneuropati och herpes zoster kan ge långvarig smärta utan att någon påvisbar vävnadsskada föreligger .Nervfunktionsskador av direkt centralt ursprung som ger s k central smärta kan uppstå vid slaganfall , multipel skleros eller trauma mot hjärna och ryggmärg .Parallellt med smärtorna ger traumatisk nervskada ofta absurda sensationer och känselbortfall
i det tidigare innerverade området .Om orsaken är perifer , som t ex en krossad eller avskuren nerv i ett tidigare skadat område , och om nerven inte kunnat regenerera till ett målområde , kan en spontan ( ektopisk ) nervaktivitet i den skadade nervstumpen eller i ett bildat neurom vara drivkraften till smärta .Nervmembranen på skadade axon förändras bl a genom att de impulsgenererande natriumkanalerna ökar i antal , vilket ger en abnormt ökad retbarhet .Närheten till sympatiska nerver och uppreglering av adrenerga alfa2-receptorer på smärtnervens membran kan ge upphov till stimulering av frisatt noradrenalin och anses bidra till sympatisk reflexmedierad smärta , som brukar benämnas sympatisk reflexdystrofi eller ibland kausalgi [ 19 ] .Man kan också se en tillväxt av sympatiska nervterminaler runt den skadade smärtnerven , vilket ytterligare bidrar till sympatiskt inducerad retning av skadade smärtnerver [ 20 ] .SP , substans P ;CGRP , calcitonin generelated peptide ;NKA
, neurokinin A ;VIP , vasoaktiv intestinal polypeptid ;GLU , glutamat ;GABA , gammaaminosmörsyra ;NPY , neuropeptid Y ;SOM , somatostatin ;NT , neurotensin ;GLY , glycin ;NOS , kvävemonoxidsyntas ;GAL , galanin ;ENK , enkefalin ;CCK , kolecystokinin ;DYN , dynorfin ;NA , noradrenalin .Figur 3 .De inkommande afferenta terminalerna i dorsalhornet innehåller många transmittorsubstanser omsvärmade av ett nätverk av lokala neuron som bidrar till , eller hämmar , den kemiska imulsöverföringen .Den normala situationen förändras på helt olika sätt vid perifer inflammation ( A ) respektive efter en nervskada ( B ) som kan leda till långvarig neuropatisk smärta .Förekomst av substanser kan nedregleras ( nedåtriktad pil ) , uppregleras ( uppåtriktad pil ) och öka sin aktivitet ( fyllda cirklar ) .Ohämmad central smärtaDe mest betydelsefulla förändringarna efter nervlesioner sker dock centralt och innebär att rubbningar av balansen mellan inåtgående transmission och hämmande mekanismer uppstår centralt
på spinal nivå .Det kan betyda att en intermittent och låg nervaktivitet , som normalt inte passerar övergångsställena i dorsalhornet , tillåts att passera utan en effektiv modulering .Vid neuropatisk smärta är det troligt att en brist på hämning i spinala och supraspinala regioner är av största betydelse .De centrala mekanismerna för uppkomst av smärta skiljer sig således mycket från den plasticitet som utvecklas under en inflammation .Det är emellertid oklart huruvida utvecklingen av en neurogen smärta kan vara en direkt följd av en inflammation som har avklingat och läkt ut [ 21 ] .Undantag finns dock vid svåra inflammationer , som till exempel långvariga ledinflammationer , där en självgenererande neuropatisk smärta anses kunna utvecklas .Om det händer vill man förklara det med att ett nytt tillstånd , en central smärta , har tillstött i den centrala transmissionen [ 21 ] .Hur utvecklingen av neuropatisk smärta exakt går till är dock ännu ofullständigt utrett .Förutom direkta
skador i centrala nervsystemet har man föreslagit att t ex en långvarig och kraftig glutamatfrisättning kan ha en neurotoxisk inverkan som leder till utslagning av hämmande interneuron [ 13 ] .Här kan också en toxisk effekt av kraftigt NO-påslag antas spela en roll .Transmission och hämning ändrasEn ofta använd modell för att studera neuropatisk smärta – ligering av perifera axon eller nervavskärning på råtta – visar att de neurokemiska förändringarna i dorsalhornet är olika eller till och med helt motsatta dem som uppträder under en långvarig inflammation ( Figur 3 ) .Efter en nervskada ser man dels en nedreglering av de normalt förekommande peptidtransmittorerna ( substans P , NKA och CGRP ) i de primärafferenta terminalerna , dels en ökning av hämmande substanser , t ex galanin [ 22 ] .Dessa förändringar torde dock motverka en ökad smärttransmission .Tillsammans kan just dessa förändringar mycket väl förklara varför neuropatisk smärta inte alltid uppstår , eller till och med är ovanlig
.Man har inte heller i experimentella studier alltid lyckats att frambringa kroniskt smärtbeteende hos försöksdjur efter axotomi [ 23 ] .Det är därför inte självklart att smärta alltid utvecklas efter en nervskada .I de fall det ändå gör det är förutsättningarna dels en viss impulsgenerering i den skadade nerven , dels att smärttransmissionen ändå upprätthålls , t ex genom att glutamattransmissionen ökar i betydelse [ 24 ] .Enbart glutamatmedierad transmission räcker dock inte som förklaring .Det är därför intressant att finna att en uppreglering och nyproduktion av vasoaktiv intestinal polypeptid ( VIP ) kan ersätta förlusten av takykininer och CGRP i de primärafferenta terminalerna och därmed ge en nödvändig förstärkning av glutamattransmissionen [ 22 ] .Det specifika med neuropati tycks ändå vara att viktiga hämmande mekanismer avtar eller försvinner .Den normalt förekommande opioidreceptoraktiveringen , som är förstärkt vid inflammatorisk smärta , blir nedreglerad efter en ren
nervskada ( Figur 3 ) .Antalet myreceptorer minskar troligen genom degenerativa förändringar i gangliecellerna , samtidigt som en ökad förekomst av CCK bidrar till att reducera kvarvarande myreceptorers känslighet för enkefaliner och morfin [ 22 ] .Det är också väl känt att man får en dålig smärtlindrande effekt av morfin vid neuropatisk smärta .Figur 4 .Supraspinala smärtbanor omkopplas i talamusregionen till nedåtstigande bromsande aktivitet som passerar laterala hypotalamus ( LH ) och periakveduktala grå substansen ( PAG ) .Normalt och vid nervskador är GABA ett hinder för nedåtstigande hämning .Neurotensin ( NT ) och betaendorfin är drivkrafter på PAG och minskar GABAs inflytande .Från locus caeruleus ( LC ) utgår hämmande noradrenalinneuron ( NA ) .Serotoninneuron ( 5-HT ) är viktiga omkopplingar i den nedåtstigande hämningen .Allodyni utan GABAUtveckling av taktil allodyni vid neuropatisk smärta orsakas till en del av nedreglering av GABA i lokala hämmande neuron i ryggmärgen [
11 ] .Experimentella belägg för att förlusten av GABA spelar en roll vid neuropatisk allodyni har erhållits på råtta , där elektrisk dorsalhornsstimulering med implanterade elektroder återställer GABA-nivåerna samtidigt som tecknen på allodyni avtar [ 23 ] .Även en minskad tonisk aktivitet i hämmande glycinneuron har föreslagits [ 24 ] .På längre sikt växer beröringsfibrernas terminaler ut från djupare delar av dorsalhornet till ytliga delar , där smärtöverföringen från tunnare nerver normalt sker [ 8 ] .Beröringsfibrer får då en mer permanent smärtmedierande funktion än vid inflammatorisk allodyni , vilket också ökar utbredningen av det smärtande området .Supraspinal grindkontrollDen filtrerade eller förstärkta aktiviteten i spinala neuron leds vidare i axon som korsar medellinjen och går upp mot mitthjärnan och talamus , genom flera bansystem ( Figur 4 ) .Synaptiska kopplingar är talrika på vägen och i talamusområdet .En viktig uppdelning av impulsflödet sker sedan .En del når det limbiska
systemet , där emotionella och affektiva reaktioner på impulstrafiken skapas .En annan del av bansystemet når kortikala strukturer för diskriminering , lokalisation och värdering av den upplevda smärtans kvalitet .Båda dessa målområden är egentligen slutstationer som genererar den information som patienten uttrycker och som vi kliniker har att tolka .Hypotalamus nås också av afferenta nerver , vilket bl a leder till neuroendokrina effekter och autonoma reflexer .Svår och långvarig smärta får därigenom en vittomfattande påverkan på individens allmänna reaktionsläge och välbefinnande .De neurokemiska händelserna i de många komplexa supraspinala omkopplingarna har inte fått samma uppmärksamhet som de spinala mekanismerna och är därför ofullständigt kända .Det tycks dock vara så , att perifer inflammation och nervskador ger liknande plastiska förändringar av nervtransmissionen i talamus som den redan tidigare varit utsatt för på spinal nivå .Man vet t ex att glutamatfrisättning och
förstärkningsmekanismer aktiveras på liknande sätt som i ryggmärgens dorsalhorn [ 25 ] .Från sensoriska cortex och hypotalamusregionen utgår nedåtstigande bansystem som passerar och omkopplas i flera regioner på väg tillbaka mot ryggmärgens dorsalhorn .En sådan omkopplingsstation är periakveduktala grå substansen ( PAG ) , där många lokala neuron och mediatorer sedan styr aktiviteten i de nedåtstigande bansystem som i sin tur direkt påverkar flera av de hämmande system som bromsar inkommande trafik i dorsalhornet och i förlängda märgen ( Figur 4 ) .PAG för nedåtstigande hämningI PAG pågår normalt en tonisk GABA-frisättning som via GABAA-receptorer hämmar nedåtstigande ( hämmande ) banor [ 26 ] .I normala fall tycks det således finnas en påslagen broms i åtminstone en del av det hämmande nedåtgående systemet .En ökad aktivitet i lokala glutamat- och SP-neuron kan dock minska GABAs inflytande genom att stimulera enkefalinneuron i PAG som hämmar GABA-frisättningen .Därmed kan den nedåtgående
aktiviteten bringas att öka ( Figur 4 ) .Om man i djurexperiment tillför morfin i PAG eller om man gör en elektrisk dorsalhornsstimulering händer samma sak , dvs det hämmande inflytandet av GABA minskar , så att en ökad nedåtstigande trafik tillåts [ 27 , 28 ] .Drivmedel för PAGEn naturlig positiv drivkraft på PAG som stimulerar nedåtstigande banor är de neurotensinneuron ( NT ) som kommer från hypotalamusregionen [ 29 ] .Frisättningen av NT och NT-påslaget kan ökas om man ger morfin i låga doser .Injektion av NT i PAG ger , som väntat , en långvarig analgetisk effekt .Även b -endorfinneuron som drivs från hypotalamus ger samma effekt , men verkar via hämning av det negativa inflytande som GABA utövar på nedåtstigande impulstrafik [ 27 ] .Samtliga dessa komplexa mekanismer är utredda på djur där resultaten kan variera avsevärt beroende dels på speciesskillnader , dels på om försöken utförts på kroniska eller akuta modeller .Försök där inflammation har skapats i tass på råtta är en
relevant kronisk modell [ 30 ] som visar att NT- och enkefalinnivåerna ökar i PAG .Detta fynd antyder en plasticitet också i nedåtgående banor som bör leda till förstärkt aktivering av hämmande enkefalinneuron i dorsalhornet .NT-analoger är således intressanta som potentiella analgetika .Kunskapen om huruvida neuropatier påverkar den centrala hämningen är begränsad , men lokala skador i centrala nervsystemet kan troligen dämpa de supraspinala hämmande mekanismerna .Man kan misstänka att uppkomsten av central smärta delvis kan bero på funktionsbortfall i de nedåtgående hämmande systemen , samtidigt som de uppåtstigande spinotalamiska systemen genom skada genererar en ektopisk aktivitet .Mellanhjärnan styr spinala grindarFrån PAG utgår både neuron som har direkta förbindelser med dorsalhornet och neuron som omkopplas på vägen ner .Både glutamat och NT förekommer här som transmittorer , och omkopplingen sker i kärnor i anslutning till fjärde ventrikeln före slutstationen i dorsalhornet .En
viktig sådan länk på vägen ner är locus caeruleus .Därifrån utgår noradrenerga neuron som genom den nedåtstigande aktiveringen frisätter noradrenalin i dorsalhornet ( Figur 4 ) .Som nämnts har noradrenalin tillsammans med enkefaliner betydelsefulla hämmande effekter i dorsalhornet .Locus caeruleus har en intressant roll i det att t ex oväntade händelser i omgivningen på liknande sätt leder till noradrenalinpåslag på spinala celler , vilket är en av orsakerna till att smärta ofta dämpas av distraherande eller överraskande händelser .Vid svåra olyckor och kroppsskada kan smärtan därför utebli under de första timmarna , för att utvecklas först efter omhändertagandet .En annan omkoppling av nedåtstigande banor som sker med serotoninneuron är intressant och har tillsammans med de noradrenerga banorna fått en viss klinisk betydelse , eftersom vissa tricykliska antidepressiva medel tycks ge en möjlighet att lindra neuropatisk smärta .Behandlingen syftar till att förstärka nedåtgående transmission
genom återupptagshämning av serotonin och noradrenalin .HelhetenInnan den nociceptiva informationen når de delar av centrala nervsystemet där slutprodukten blir en smärtupplevelse är det uppenbart att impulstrafiken genomgår åtskilliga stadier av förvandling i neuronala nätverk och i kaskader av kemisk modulering .Och det är just de förändringarna som öppnar möjligheter att påverka både med farmakologiska och andra medel .Många av de transmitterande och modulerande ämnena är dock inte unika vare sig för mediering av smärta eller för de tillfällen då smärtsystemet tas i anspråk .Så är fallet t ex med glutamat och neuropeptiderna i centrala nervsystemet .De har viktiga uppgifter i en rad andra normala funktioner .Därför är biverkningsproblematiken ofta ett hinder för potentiella läkemedel om man inte lyckas finna specifika receptorer i det aktiverade smärtsystemet .Intresset kan också riktas mot påverkan av andra komponenter , t ex de intracellulära processer som följer på receptoraktivering
.Transkriptionsfaktorer som leder till geninduktion och uppreglering av mediatorer och receptorer kan ju bli relativt specifika i ett system som är under inflytande av en tonisk och hög aktivitet .Framtiden får visa vart dagens intensiva smärtforskning leder .Men smärta är egentligen något annat och något utöver det som har behandlats här .Det är en personlig och färgad upplevelse , ett beteende med bl a emotionella och inlärda komponenter .Även dessa tarvar uppmärksamhet och behandling för att smärtan skall förstås och kunna lindras .
