Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
LÄKARTIDNINGEN
? VOLYM 94 ? NR 19 ? 1997 1787 Läkartidningen inleder i detta nummer en serie om läkemedels verkningsmekanismer. Kunskap om dessa mekanismer ökar vår förståelse inte bara för hur läkemedlen bäst skall utnyttjas (och hur biverkningarna ofta är en oundviklig konsekvens av samma primära effekt som förorsakar de terapeutiska effekterna) utan även för sjukdomars genes. Läkemedel används ju för att bota, förebygga eller diagnostisera sjukdom eller symtom på sjukdom, men de utövar inte sina effekter på sjukdomar. Den stora majoriteten av läkemedel binds till specifika molekyler som förekommer hos såväl den friska som den sjuka människan. Genom att förändra molekylernas funktion kan läkemedlen åstadkomma de önskvärda effekterna i den enskilda cellen och på organismen. Kunskap om de mekanismer genom vilka läkemedlen utövar sina effekter ökar vår förståelse för att de terapeutiska effekterna och biverkningarna i allmänhet är sidor av samma mynt. Prostaglandiner är inte bara inkopplade
i symtomen av en inflammation, utan syntesen av prostaglandinliknande ämnen krävs för att våra blodplättar och vita blodkroppar skall fungera optimalt. När vi därför hämmar syntesen av de prostaglandiner som bidrar till feber och smärta kan vi också påverka blodstillning och magslemhinnans funktion [1]. Detta framgår också av seriens inledande artikel av Ernst Oliw i detta nummer. Nästa generation aktiva substanser Kunskap om etablerade läkemedels verkningsmekanismer utgör den naturliga startpunkten för att ta fram nästa generation av aktiva substanser. När man nu vet att NSAID (nonsteroidal anti-inflammatory drugs) kan ge både positiva och negativa effekter genom hämmad prostaglandinbildning ger upptäckten att de prostaglandinbildande enzymerna finns i flera former en möjlighet att framställa nya ämnen med en förbättrad kvot mellan positiva och negativa effekter. Utvecklingen av nya kalciumantagonister, neuroleptika och sedativa är exempel på samma flerstegsprocess, där
kunskap om verkningsmekanismer är primus motor. De sistnämnda områdena kommer att behandlas i separata artiklar i serien. En ökad kunskap om hur läkemedlen utövar sina effekter kan också ha avgörande betydelse för vår förståelse av själva sjukdomens natur. Många av våra läkemedel har tagits fram innan vi haft en klar bild av hur sjukdomssymtom uppkommer. Studierna av digitalis verkan visade först hjärtats betydelse för vätskeretention; senare har visats vilken central roll Na-K-ATPas har för att reglera cellers funktion. När verkningsmekanismen för bensodiazepiner som diazepam blev klarlagd kom vi att förstå hur så komplexa fenomen som sömn, epileptiska kramper och till och med vårt stämningsläge ytterst beror på en balans mellan stimulerande och inhiberande nervretningar (artikel följer i serien). Lätt att dra alltför långtgående slutsatser Men det är lätt att dra slutsatserna alltför långt. Det faktum att b-receptorblockerande läkemedel kan användas för att sänka blodtrycket skall
inte tas som intäkt för att hypertoni beror på överaktiva b-receptorer (artikel följer). På motsvarande sätt får man inte förledas att tro att schizofreni primärt är en dopamindefekt bara för att flertalet idag använda läkemedel hämmar dopaminreceptorer (artikel följer). I stället visar dessa exempel att läkemedel genom att påverka ett betydelsefullt modulatoriskt system kan korrigera störningar som beror på primära förändringar inom helt andra reglersystem, t ex sådana som styr cellers utmognad och tillväxt. Dessa insikter bör också dämpa optimismen om de terapeutiska konsekvenserna av den explosionsartade utvecklingen inom molekylärgenetisk forskning. Identifiering av gener som ensamma eller i kombination ger upphov till sjukdom innebär inte med nödvändighet att vi funnit kungsvägen till bot. Högt blodtryck och flera psykiska sjukdomar botas inte genom att man direkt angriper grundfelet, vilket detta än är, utan genom att man påverkar en reglerande mekanism. På samma sätt kommer
det antagligen att visa sig att framgångsrik terapi även vid sådana sjukdomar som beror på en enda defekt gen kommer att åstadkommas genom att man finner vägar att gå runt problemet snarare än avlägsna det. Ett intressant exempel på detta är cystisk fibros. Den ansvariga genen har identifierats, och det visar sig att flera olika mutationer i proteinet leder till en förändrad kloridtransport i många av kroppens epitelceller. Men kloridkanalen är inte identisk med »cystisk fibrosproteinet» [2]. Detta öppnar möjligheter att påverka kanalen via ett annat reglersystem än det som styrs av det defekta proteinet: stimulering av en receptor för adenosin- och uridintrifosfat (ATP och UTP) kan aktivera kloridtransportören och återställa kloridtransporten t ex i andningsvägarnas epitelceller [3]. Metoden att stimulera kloridtransporten på detta indirekta sätt genom en inhalation av uridinnukleotider visar sig också fungera kliniskt. Det är mer än man ännu kan säga om försök att med virusbaserad
genöverföring återställa lungfunktion. Hypotesers hållbarhet Det finns också många exempel på att läkemedel utvecklats utgående från Ny serie: LÄKEMEDELS VERKNINGSMEKANISMER Författare BERTIL B FREDHOLM professor i farmakologi, institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska institutet, Stockholm. MEDICINSK KOMMENTAR SERIE Läkemedelsmekanismeren hypotes om patogenes, men att det från hypotesen utvecklade, terapeutiskt välfungerande läkemedlet vid en förnyad analys visat sig ha helt andra effekter. De teorier som låg bakom utvecklingen eller utprövningen av litiumterapi vid manodepressiv sjukdom, eller användningen av fentiazinderivat vid neuropsykiatrisk sjukdom, visar med övertydlighet att hypoteser inte behöver vara korrekta för att generera terapeutiskt användbara strategier. I andra fall är den hypotes som legat till grund för läkemedelsutvecklingen delvis korrekt, men de aktiva läkemedlen har ett bredare verkningsspektrum. Hämmarna av »angiotensin converting enzyme»,
ACE, utvecklades från hypotesen att njurens renin, och via renin genererat angiotensin, spelar en central roll i blodtrycksregleringen, något som bl a fått stöd från sofistikerade datasimuleringar av blodtrycksreglering. Att hämma omvandlingen av det föga vasoaktiva angiotensin I till den kraftiga vasokonstriktorn angiotensin II verkade därför ytterst rationellt. ACE-hämmarna visade sig snabbt vara ytterst effektiva blodtryckssänkande substanser med skyddseffekt även vid hjärtinfarkt (artikel följer). Nyare data antyder emellertid att detta delvis kan bero på att det enzym som bildar angiotensin II liknar eller är identiskt med det enzym som bryter ner vasodilatatorn bradykinin, och att en ökad mängd bradykinin kanske är lika viktig som en minskad mängd angiotensin II. Vissa av biverkningarna kan bero på en ändrad mängd bradykinin. Det är slutligen en intressant men ännu obevisad hypotes att de positiva effekterna av ACE-hämmare på självskattad livskvalitet kanske delvis beror
på att mängden euforiserande peptider av typ endorfiner ökar i hjärnan på grund av att ACE-hämmare blockerar också dessa neuropeptiders inaktivering. Ingen kungsväg till ny terapi Till följd av landvinningarna inom tillämpad molekylärbiologi har kunskaperna om hur våra läkemedel utövar sina effekter ökat drastiskt på senare år. Över huvud taget är det sannolikt att värdet hos dessa nya tekniker framför allt ligger däri att de ökar våra kunskaper. Flertalet folksjukdomar har en komplex bakgrund, där multipla genprodukter samverkar med olika livsfaktorer. I dessa fall är genterapi a priori mindre attraktiv. Förhoppningen att molekylärgenetiken i sig skulle innebära en kungsväg till ny terapi vid monogenetiska sjukdomar är, som ovan konstaterats, inte nödvändigtvis realistisk. Vad som däremot är i hög grad realistiskt är att en identifiering av specifika molekylära defekter vid sjukdom kan göra det möjligt att i goda djurmodeller testa potentiella läkemedel. Upptäckten att det finns
en mycket stor molekylär heterogenitet innebär att mer selektiva läkemedel kan utvecklas. De relevanta varianterna av receptorproteiner kan uttryckas i enkla testsystem där man snabbt kan pröva potentiella läkemedel. Kommande artiklar i serien rörande bensodiazepiner och steroidreceptorer illustrerar detta väl. Marknadsföring och kontroll Uppfattningar om både hur läkemedel utövar sina effekter och den molekylära bakgrunden till sjukdom spelar en viktig roll i marknadsföringen av läkemedel. För att ett nytt läkemedel skall finna sin plats i den terapeutiska arsenalen krävs inte bara att det uppvisar god aktivitet i kontrollerade kliniska prövningar. Eftersom läkaren önskar följa vetenskap och beprövad erfarenhet i sitt handlande lägger marknadsavdelningen vid läkemedelsföretaget också stor vikt vid att kunna presentera ett intellektuellt, vetenskapligt skäl för att just deras läkemedel skall väljas. Om läkaren kan bibringas uppfattningen att ny forskning har identifierat en ny process
som central i en viss sjukdom, och att det nyregistrerade läkemedlet just träffar denna process, är chansen till framgång vid lanseringen störst. Det är olyckligt att läkemedelskontrollen inte har som primärt syfte att kritiskt värdera informationen om verkningsmekanismer. Medan toxikologi, farmaceutisk beredning, metabolism, kliniskt effekt och farmakokinetik genomgår detaljerad granskning och värdering lämnas företaget ofta mycket fritt spelrum i sin tolkning av den del av dokumentationen för ett nytt läkemedel som berör dess verkningsmekanism. Det är därför viktigt att kunskap om hur läkemedel verkar sprids inte bara genom företagens försorg. Även om de företagsbaserade informationskampanjerna ofta är mycket professionella, och lanseringssymposierna högkvalitativa, är dock syftet klart. Endast den som har tillgång till oberoende information kan ha den rätta kritiska distansen. Referenser 1. Fredholm BB. NSAID-gastropati – en ny hypotes om patogenesen. Läkartidningen 1992;
89: 24212. 2. Gabriel SE, Clarke LL, Boucher RC, Stutts MJ. CGTR and outward rectifying chloride channels are distinct proteins with a regulatory relationship. Nature 1993; 363: 2636. 3. Lazarowski ER, Boucher RC, Harden TK. Calcium-dependent release of arachidonic acid in response to purinergic receptor activation in airway epithelium. Am J Physiol 1994; 266: C40615. 1788 LÄKARTIDNINGEN ? VOLYM 94 ? NR 19 ? 1997 Se även artikeln på sidan 1797 i detta nummer. MEDICINSK KOMMENTAR Medicinsk kommentar är Läkartidningens forum för signerade medicinska ledare. Merparten av dessa är beställda av redaktionen, och vi välkomnar förslag om aktuella frågor som bör tas upp i denna form. Vi vill där även fånga in och belysa aktuella medicinska rön presenterade annorstädes. Finns något i din specialitet att kommentera? Ta kontakt med redaktionen innan du börjar skriva för att undvika dubbelarbete!
