Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Den
primärpreventiva studien i Göteborg har följt behandlade medelålders män med hypertoni under 15 år .Resultaten ger inget egentligt stöd för att de metabola förändringar som ses under behandling med betablockerare eller tiaziddiuretika har någon avgörande prognostisk betydelse för framtida insjuknande i koronar hjärtsjukdom .Blodtryckssänkande behandling med tiaziddiuretika eller betablockerare reducerar insjuknandet i slaganfall och kardiovaskulära sjukdomskomplikationer hos individer med etablerad hypertoni [ 1-4 ] .Det är dessvärre också välkänt att effekten på koronar hjärtsjukdom hittills varit något mindre uppmuntrande [ 3 , 4 ] .Ett flertal olika förklaringar till denna observation har förts fram .En av flera förklaringar är att den positiva effekten av blodtryckssänkningen i sig till viss del skulle motverkas av betablockerares och diuretikas negativa inverkan på metabola riskfaktorer [ 5-11 ] .För att studera den prognostiska betydelsen för koronar hjärtsjukdom av metabola förändringar som uppkommer under lång tids blodtryckssänkande behandling med diuretika eller betablockerare har vi i populationen av patienter med högt blodtryck i den primärpreventiva studien i Göteborg relaterat nivåerna av metabola variabler under pågående långtidsbehandling till insjuknande i koronar hjärtsjukdom .De metabola riskfaktorer som studerats är total kolesterol , triglycerider samt nyinsjuknande i diabetes mellitus .Som ett led i den primärpreventiva studien i Göteborg har vi på hypertonimottagningen , Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska , följt 686( initialt ) hypertensiva män sedan första hälften av 1970-talet .Vid studiestarten hade de en ålder mellan 47 och 54 år [ 12 , 13 ] .Dessa patienter har nu behandlats och följts på denna öppenvårdsmottagning i över två decennier .Den aktuella rapporten avser uppföljningen under de första 15 åren .Resultat från denna uppföljningsperiod presenterades första gången 1994 vid International Society of Hypertension , 15th Scientific
Meeting .Samtliga patienter har regelbundet kontrollerats med flera besök per år hos sköterska och med minst ett rutinmässigt årsbesök hos ansvarig läkare .Vid detta tillfälle inhämtades anamnestisk information avseende insjuknande i hjärt-kärlkomplikationer med hjälp av ett strukturerat frågeformulär .Dessutom utfördes ett standardiserat laboratoriediagnostiskt provtagningsprogram .Den kardiovaskulära morbiditeten kontrollerades och registrerades dessutom dels genom insamling av samtliga dödsbevis , dels genom samkörning med de hjärtinfarkt- och strokeregister som fördes i Göteborg under den aktuella observationstiden .Definitionen av koronar hjärtsjukdom var insjuknande i icke-letal hjärtinfarkt eller död i koronar hjärtsjukdom enligt sedvanliga WHO-kriterier [ 12 ] .Diabetes mellitus definierades som ett fasteblodsockervärde över 7,0 mmol/liter , i enlighet med de WHO-rekommendationer som rådde under 1970-talet [ 14 ] .Rökvanor registrerades och graderades enligt en femgradig
skala [ 13 ] .Kolesterolnivå i serum och förekomst av diabetes mellitus registrerades vid studiens start och vid varje årskontroll .Under studiens första sju år mättes även triglycerider i serum vid årsbesöket .Den blodtryckssänkande behandlingen gavs enligt den s k standard-trippel-terapin , dvs behandlingen baserades på betablockerare eller tiaziddiuretika i monoterapi eller i kombination ;som tredje tillägg gavs i första hand hydralazin .Behandlingsmålet var ett blodtryck under 160/95 mm Hg .Medelblodtrycket i hela hypertonipopulationen var vid start av studien 169/106 ( SD 21/13 ) mm Hg .Efter ett års uppföljning behandlades 73 procent med en betablockerare , och motsvarande frekvenssiffror var vid 5- , 10- och 15-årskontrollerna 73 , 74 respektive 72 procent .Tiaziddiuretika användes efter ett år av 48 procent av alla patienter ;motsvarande behandlingsfrekvenser därefter var 48 , 57 respektive 52 procent .Vid 5-årskontrollen fick 176 av 588 patienter , dvs ca 30 procent , en kombination
av dessa två .Ungefär en tredjedel hade monoterapi med en likartad fördelning mellan dessa två läkemedel .Patienter med kombinationsterapi fick andra kombinationer baserade på antingen en betablockerare eller ett tiaziddiuretikum .Endast under uppföljningens sista fem år användes ACE-hämmare eller kalciumantagonister hos enstaka patienter och då i mycket begränsad omfattning .Statistiska metoderFör att utvärdera eventuella samband mellan olika patientvariabler och insjuknande i koronar hjärtsjukdom har vi använt » Cox proportional hazard model » [ 15 ] .De olika potentiella riskvariabler som inkluderats i analyserna var kända riskfaktorer för koronar hjärtsjukdom , dvs rökning , S-kolesterol , S-triglycerider , diastoliskt blodtryck , diabetes mellitus , organengagemang – manifesterat som WHOs stadium II eller III , samt nu även de metabola variabler som kunde följas upp under observationstiden : S-kolesterol , S-triglycerider , nyinsjuknande i diabetes mellitus .Dessutom inkluderades
det diastoliska blodtrycket under uppföljningen i denna nya analys .För att väga in de metabola variablernas betydelse kontinuerligt under observationstiden har en uppdaterad covariat-modell använts enligt s k tidsberoende Cox regressionsmodell [ 16 ] .I denna modell vägs varje ny mätning in avseende den efterkommande risken att insjukna i koronar hjärtsjukdom fram till nästa mättillfälle av den aktuella riskvariabeln .De olika delperioderna sammanvägs sedan , och hänsyn tas sålunda inte enbart till det initiala värdet vid start av uppföljningen utan även till hur riskvariabeln förändras under observationstiden .I samtliga analyser som utförts för att utvärdera de metabola variablernas betydelse under hela uppföljningen av den blodtryckssänkande behandlingen exkluderades 27 patienter med redan känd etablerad diabetes mellitus vid studiens start .Sålunda vägs endast nyinsjuknande i diabetes mellitus liksom förändringar i kolesterol och triglyceridnivåer in i dessa statistiska
analyser .Med hjälp av den tidsberoende Cox regressionsmodellen har sedan den relativa riskökningen att insjukna i koronar hjärtsjukdom för en given förändring i respektive riskfaktor beräknats i form av s k hazard ratios .De statistiska analyserna har utförts med hjälp av Statistical analysis system , PC-SAS-version 6,08 [ 17 ] .Tabell I. Relativa risken ( » hazard ratio » ) för koronar hjärtsjukdom ( icke-letal eller letal hjärtinfarkt eller plötslig hjärtdöd ) förenad med förhöjning av kolesterol och triglycerider i serum och förekomst av diabetes mellitus hos medelålders behandlade manliga hypertoniker ( n=686 ) följda under 15 år .Tabell II .Relativa risken ( » hazard ratio » ) för riskvariabler som var oberoende associerade med koronar hjärtsjukdom ( icke-letal eller letal hjärtinfarkt eller plötslig hjärtdöd ) i multipel tidsberoende Cox regressions-modell hos medelålders behandlade manliga hypertoniker ( n=686 ) följda under 15 år .RESULTATUnder de 15 behandlingsåren insjuknade
133 av de 686 behandlade hypertonipatienterna i en icke-letal hjärtinfarkt eller avled i koronar hjärtsjukdom ( dvs en total incidens på 19,4 procent ) .Medelvärdet för S-kolesterol var vid start av studien 6,6 mmol/liter ( SD 1,1 ) .Under uppföljningen sjönk kolesterolnivån något , och de patienter som kom till hypertonimottagningen för sin 15- årskontroll hade då ett medelvärde på 6,2 mmol/liter ( SD 1,2 ) , vilket var en statistiskt signifikant reduktion med P< 0,001 i parad T-test .Däremot noterades en måttlig ökning av S-triglyceridnivåerna från initiala 1,7 mmol/liter ( SD 0,9 ) till 2,1 mmol/liter ( SD 1,6 ) vid den sista triglyceridkontrollen , dvs vid 7-årsbesöket ( se ovan ) .1,3 procent insjuknade i diabetes mellitus årligenVid det första besöket hade 27 patienter diabetes mellitus ( 3,9 procent ) .Under den 15-åriga uppföljningstiden insjuknade 91 av hypertonikerna i en manifest diabetes mellitus , vilket motsvarar ett årligt insjuknande på 1,3 procent .I Tabell I redovisas
den relativa risken att insjukna i koronar hjärtsjukdom för S-kolesterol och -triglycerider vid start av studien samt den relativa riskökning som förelåg för de kolesterol- och triglyceridnivåer som uppmättes under hela behandlingstiden .Som framgår av Tabell I var såväl ökade S- kolesterolnivåer som -triglyceridnivåer före behandling förenade med en statistiskt signifikant ökad risk för koronar hjärtsjukdom vid univariat riskfaktoranalys .Den relativa riskökningen var dock markant lägre för de kolesterolnivåer som uppmättes under uppföljningstiden än för den initiala kolesterolnivån .Riskökningen som betingades av triglycerider under uppföljningstiden var marginell , dvs en ökning på hela +1 mmol/liter i serumnivån ökade risken för koronar hjärtsjukdom med endast 4 procent , vilket var en icke statistiskt säkerställd riskförhöjning ( konfidensintervallet omfattar enhetsnivån 1,0 ) .Dubbel risk för diabetikerPatienterna med etablerad diabetes mellitus vid start av sin blodtryckssänkande
behandling ( n = 27 ) hade en dubbelt så hög risk som de övriga att insjukna i koronar hjärtsjukdom ( Tabell I ) .Efter exklusion av dessa 27 patienter visade analysen av risksamband att de patienter som insjuknade i diabetes mellitus under den uppföljande behandlingstiden hade en riskökning på 48 procent jämfört med icke-diabetiker , dvs en relativ risk på 1,48 .Denna riskökning för nyinsjuknande i diabetes mellitus var emellertid inte statistiskt säkerställd ( konfidensintervall 0,37-6,0 ) .Tre oberoende riskfaktorerI en multipel Cox regressionsmodell , där variablerna kolesterol , triglycerid , blodtryck och diabetes mellitus under uppföljningstiden tagits med i modellen tillsammans med rökvanor och organskada , föll endast rökning , kända organskador vid start av studien samt kolesterolförhöjning under uppföljningstiden ut som oberoende statistiskt signifikant associerade med en ökad risk för koronar hjärtsjukdom ( Tabell II ) .Den sammanvägda diastoliska blodtrycksnivån under
behandlingstiden var däremot inte signifikant förenad med en ökad koronar risk i denna tidsberoende Cox regressionsmodell .DISKUSSIONDen blodtryckssänkande behandlingen av primär hypertoni har inte givit den från epidemiologiska studier fulla förväntade effekten avseende reduktion av koronar hjärtsjukdom [ 3 , 4 ] .Detta har lett till att flera tänkbara bakomliggande orsaker diskuterats .En ofta framförd förklaringsmekanism har varit , och är fortfarande , de negativa metabola förändringar som observerats under blodtryckssänkande behandling med de äldre etablerade antihypertensiva läkemedelsgrupperna betablockerare och tiaziddiuretika [ 4-11 , 18-22 ] .De metabola förändringar som observerats under lång tids behandling med dessa läkemedelstyper i plasmanivåer av totalkolesterol , LDL-kolesterol , HDL-kolesterol , triglycerider och blodglukos har emellertid visat sig vara av relativt måttlig omfattning [ 4 ] .Några säkra belägg för att läkemedelsinducerade förändringar av metabola variabler
också har samma biologiska effekt som spontana , endogena , metabola förändringar saknas idag .Resultatet av de 15 årens uppföljning av den primärpreventiva studiens hypertonipopulation ger inte stöd för att måttliga förändringar av kolesterol och triglycerider i serum och eventuellt triggande av ett insjuknande i diabetes mellitus i samband med blodtrycksbehandling med betablockerare eller tiazider har någon avgörande betydelse för den kardiovaskulära prognosen hos medelålders män med behandlad hypertoni .Inga exklusionskriterierDenna prospektiva observationsstudie skiljer sig i väsentliga aspekter från de kontrollerade hypertonistudierna .Vår patientpopulation representerar bättre hela hypertonipopulationen eftersom den primärpreventiva studien inte hade några exklusionskriterier .Följaktligen utgjorde hypertonipopulationen 9 procent av samtliga screenade patienter , vilket är en betydligt högre procentsiffra än vad utfallet har varit efter screening av populationer till de stora
hypertonistudier som rapporterat motsvarande bakgrundsunderlag [ 23-25 ] .Dessutom är observationstiden i vår studie betydligt längre .Eftersom den s k inkubationstiden för koronar hjärtsjukdom är lång [ 26 ] är det viktigt att inte enbart studera ett stort antal individer under kort tid utan att även varje individ får en lång observationstid .Den aktuella patientgruppen har följts i 15 års tid med noggrann uppföljning av insjuknandet i kardiovaskulära komplikationer .Detta bör möjliggöra en analys där metabola förändringar under långtidsuppföljning kan relateras till nyinsjuknande i koronar hjärtsjukdom . » Cox proportional hazard regression model » är en statistisk analysmetod som använts mycket inom den medicinska biostatistiken under de senaste 10-15 åren .Vanligen har man då endast relaterat patientkaraktäristika vid start av en observationstid till utfallet under den efterföljande tidsperioden .Vid denna analysteknik utnyttjas inte de observerade förändringar i aktuella riskvariabler
som kan uppträda under observationstidens gång .Om sådan information finns kan ett outnyttjande av denna till och med leda till felaktiga slutsatser , vilket nyligen har diskuterats av ledande biostatistiker [ 27 ] .Genom att använda en tidsberoende Cox regressionsmodell där varje studerad variabel uppdateras till sitt nya värde under uppföljningen kan man bättre relatera förändringar i en studievariabel i relation till den beroende variabeln ( här detsamma som insjuknande i koronar hjärtsjukdom ) [ 16 , 27 ] .Sänkt kolesterolnivå under uppföljningstidAtt kolesterolvärdet i serum är en viktig kardiovaskulär riskfaktor hos behandlade hypertoniker kunde ånyo verifieras i denna studie .Observationen att även kolesterolnivån under pågående blodtrycksbehandling har prognostisk betydelse överensstämmer med resultaten i andra studier [ 24 , 28-30 ] .Den relativa riskökningen som är förenad med varje enhetsökning i kolesterol ( här +1 mmol/liter ) var emellertid lägre i den analys som
väger in kolesterolnivåerna under hela studiens observationstid än risken som var förenad med kolesterolnivån vid studiestarten .Diskrepansen mellan dessa två kolesterolvariablers prediktiva styrka kan vara ett uttryck för slumpvariationer men skulle också kunna förklaras av att de kolesterolnivåer som observeras under hela studien utgör en mer precis bedömning av risken för lång tids exponering för en kolesterolförhöjning .Det är intressant att notera att kolesterolnivån i serum faktiskt sjönk något under uppföljningstiden ( vilket inte förklaras av de patienter med höga initiala nivåer som fallit bort under uppföljningen ) .Även om vi i denna studie inte har haft tillgång till LDL-kolesterol- och HDL-kolesterolbestämningar är det ändå väsentligt att poängtera att varken betablockerare eller tiaziddiuretika har visat sig påverka dessa lipoproteinnivåer på något uttalat sätt i behandlingsstudier som sträcker sig över tolv månader eller längre [ 4 , 22 ] .Den aterosklerotiska processen
är komplex och involverar ett flertal patofysiologiska mekanismer [ 31 , 32 ] .Det är inte klarlagt om de förändringar i t ex LDL-kolesterol som ses i anslutning till behandling med t ex betablockerare har någon patofysiologisk betydelse för denna process .Mot att så skulle vara fallet talar djurexperimentella studier där betablockerare visat sig kunna reducera utvecklingen av ateroskleros [ 20 ] .Att betablockerare kan ha en betydande kardioprotektiv effekt hos » metabolt belastade » patienter är dessutom klart visat i behandlingsstudier av diabetiska posthjärtinfarktpatienter [ 33 ] .Det är sålunda fortfarande svårt att klart avgöra rollen för de lipoproteinförändringar som ses på grund av antihypertensiv medicinering och deras eventuella samverkan med andra aterogena faktorer .Oklar association med metabola syndrometUnder det senaste decenniet har mycket intresse riktats mot det metabola syndromet och kopplingen mellan insulinresistens , hypertoni och kardiovaskulär sjukdom [ 9 , 34-39
] .Såväl hyperinsulinemi som hyperglykemi har föreslagits kunna spela en väsentlig roll för utveckling av ateroskleros hos hypertensiva individer [ 40 , 41 ] .Dessa patofysiologiska samband har emellertid ifrågasatts [ 42 ] .Såväl betablockerare som tiaziddiuretika har i relativa , korta studier rapporterats kunna minska insulinkänsligheten , utlösa diabetes mellitus och höja triglyceridkoncentrationen i serum [ 6 , 10 , 11 , 44-46 ] .Om dessa » iatrogent » triggade , metabola förändringar i sig också innebär en sämre kardiovaskulär prognos med ökad risk för insjuknande i koronar hjärtsjukdom är emellertid ännu oklart .Den ökade kardiovaskulära risk som har associerats med det metabola syndromet kanske är mer baserad på underliggande fundamentala störningar , som i sig predisponerar för en accelererad aterosklerosutveckling , snarare än betingad av de plasmaförändringar i metabola variabler som kan observeras i samband med blodtryckssänkande behandling med vissa läkemedelsgrupper [
35 , 41 , 47 ] .Detta synsätt stöds av observationen i denna studie där triglyceridnivåerna , en av det metabola syndromets » markörer » , trots lång tids exponering inte hade något prognostiskt värde , trots att koncentrationerna i serum till och med ökade marginellt under den långa uppföljningstiden .Olika grad av riskvalör vid diabetes mellitusDen ökade risken att insjukna i koronar hjärtsjukdom hos våra hypertoniker med redan etablerad diabetes mellitus vid start av blodtrycksbehandling var av samma storleksordning som rapporterats från andra observationsstudier [ 50-53 ] .Till skillnad från denna initiala riskökning var nyinsjuknande i diabetes mellitus under lång tids blodtryckssänkande behandling inte förenat med samma storlek av risk .Det bör dock observeras att konfidensintervallet kring riskvariabeln » nyupptäckt diabetes mellitus » är relativt stort och avsaknaden av ett statistiskt säkerställt samband kan vara uttryck för ett s k typ II-fel .Det aktuella resultatet ger dock
inget starkt stöd för att diabetes mellitus som uppkommer under lång tids blodtrycksbehandling har samma grava prognostiska riskvalör som en spontant , » endogent » utvecklad diabetes mellitus förefaller att ha .Det är uppenbart att ytterligare klargörande studier krävs för att adekvat utvärdera den prognostiska betydelsen av läkemedelsinducerade glukometabola förändringar [ 52 , 53 ] .Denna analys i den primärpreventiva studien i Göteborgs hypertonipopulation var en retrospektiv post hoc-analys .Som diskuterats ovan ger dessa resultat inget egentligt stöd för att de metabola förändringar som ses under behandling med betablockerare eller tiaziddiuretika , i form av förhöjda triglyceridnivåer eller nyinsjuknande i diabetes mellitus , har någon avgörande prognostisk betydelse för framtida insjuknande i koronar hjärtsjukdom .Orsakerna till att blodtryckssänkande behandling med betablockad- eller tiazidbaserad terapi inte resulterat i den förväntade effekten på koronar hjärtsjukdom är fortfarande
inte identifierade .Vi ser med spänning fram emot resultaten av de kontrollerade hypertonistudier som för närvarande pågår , i vilka metabolt neutrala antihypertensiva läkemedel jämförs med betablockerar- eller tiaziddiuretikabaserade blodtryckssänkande behandlingsregimer [ 54-56 ] .I avvaktan på dessa studieresultat finns därför skäl att även i fortsättningen använda betablockerare och tiaziddiuretika som förstahandsmedel vid behandling av primär hypertoni [ 4 ] .
