Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Kunskapen
om patofysiologiska mekanismer vid multipel skleros och andra förmodat autoimmuna sjukdomar ökar snabbt och närmar sig alltmer tillämpningar inom klinisk medicin .Ett stort antal sådana nya immunologiska behandlingsprinciper vid MS provas för närvarande på olika ställen i världen .Ett stort antal nya behandlingsprinciper provas för närvarande vid multipel skleros ( MS ) , och resultat finns redan tillgängliga vad gäller några av dem .Det intressanta med flera av dessa behandlingar är att de utgör en direkt applikation av ny immunologisk grundforskning som först har testats och funnits effektiva i väl definierade neuroinflammatoriska djurmodeller , bl a vid experimentell autoimmun encefalomyelit ( EAE ) .En del av dessa behandlingar utgör en mycket specifik intervention i immunreglerande system och blir på det viset även en sorts hypotesprövare huruvida dessa principer är viktiga för immunpatogenesen vid MS .Man bör nämligen ha klart för sig att vi fortfarande vet väldigt lite
om vilka immunologiska avvikelser som är viktiga och av primär betydelse för utveckling av MS .Med utgångspunkt i en schematisk bild av hur man tänker sig den inflammatoriska processen vid MS ( Figur 1 ) , skall vi beröra några av de behandlingsprinciper som för närvarande är antingen under prövning eller under utveckling .Vi vill betona att denna beskrivning är långt ifrån fullständig ; snarare omfattar den de just nu mest intressanta exemplen på immunmodulerande behandling vid MS .Rekryteringsinhibition av inflammatoriska celler till CNSDen patogena inflammatoriska reaktionen vid MS anses till stor del vara cellmedierad och beroende av en lokal ansamling av lymfocyter och makrofager i centrala nervsystemet ( CNS ) .En förutsättning för detta är således att immunkompetenta celler migrerar från blodbanan till CNS-parenkymet och där utövar sina skadliga effekter .Ett stort antal s k adhesionsmolekyler har på senare år identifierats , vilka i olika utsträckning ter sig nödvändiga för att
mediera transmigrationen av inflammatoriska celler till olika vävnader i kroppen .I djurförsök har man kunnat visa att vissa adhesionsmolekyler är av större betydelse än andra vid uppkomsten av neuroinflammation .Framför allt verkar interaktionen mellan VLA-4 ( Very Late Activation antigen ) på lymfocyten med VCAM-1 ( Vascular Cell Adhesion Molecule ) på endotelcellen vara en nödvändig förutsättning för CNS-infiltration av lymfocyter [ 1 ] .Blockering av denna interaktion hämmar effektivt experimentell neuroinflammation , och endast T-celler med ett högt uttryck av VLA-4 kan mediera EAE [ 2 ] .För närvarande pågår prövningar med att blockera VLA-4 med humaniserade antikroppar vid MS , men det finns ännu inga resultat tillgängliga .En nackdel med denna typ av behandling torde vara dess i stort sett ospecifika natur , med en potential att även negativt påverka ändamålsenliga immunreaktioner i kroppen .Flera adhesionsmolekyler har även icke immunologiska funktioner , varav endast ett fåtal
är kända .Det kan därför vara svårt att förutse biverkningsspektret vid denna typ av terapi .Kronisk behandling ter sig av samma skäl osannolik , men intervention i dessa system skulle kunna vara av värde vid behandling av svåra skov .Blockering av antigenspecifik aktiveringMultipel skleros uppfattas allmänt som en autoimmun sjukdom , även om det – som i många andra fall – saknas formella bevis för att så skulle vara fallet .Det förutsätts att immunsystemet har blivit » felprogrammerat » att reagera mot något kroppseget antigen i CNS .Exakt kännedom om detta antigens natur skulle då öppna möjligheter att » korrigera » immunsvaret på ett för MS-sjukdomen specifikt sätt och därmed utveckla behandlingar som i stort sett saknar ospecifika immunsupprimerande effekter .Basen för den antigenspecifika aktiveringen ligger i det » trimolekylära komplexet » ( Figur 2 ) , som består av att T-cellsreceptorn ( TCR ) på en T-lymfocyt känner igen ett specifikt antigen presenterat av transplantationsantigen
( HLA ) på en antigenpresenterande cell ( APC ) .För att T-cellen ska bli slutgiltligt aktiverad krävs dessutom närvaro av ett flertal accessoriska molekyler , bl a adhesionsmolekyler och s k co-stimulerande molekyler .Med utgångspunkt i detta molekylära skeende finns teoretiskt ett stort antal möjliga terapier , varav flera har testats experimentellt .Förutsättningar för desamma har även studerats hos patienter med MS .Några av dessa skall här kort beröras :T-cellsreceptorriktad terapi .I stort sett varje T-lymfocyt i kroppen ( undantaget klonalt expanderade celler ) uttrycker en unik TCR selekterad i tymus för att i första hand kunna binda till eget MHC som ej presenterar kroppsegna peptider .Bindningen mellan TCR och MHC/peptid är av hög specificitet men låg aviditet .Det är därför svårt att blockera den antigenbindade delen av TCR utan att i detalj känna till det sjukdomsdrivande antigenet .Det har gjorts många försök att så selektivt som möjligt identifiera patogena kloner
på basen av ytstrukturer som kan fungera som måltavla för terapier .Man har då bl a studerat frekvensen av olika variablaTCR a – och TCR b -kedjor bland myelinreaktiva T-celler samt i MS-plack .Resultaten från sådana studier har varierat påtagligt , sannolikt till stor del av metodologiska skäl .Det har emellertid under de senaste åren framkommit mer samstämmiga resultat från olika forskargrupper tydande på ett restriktivt utnyttjande av vissa Vb -kedjor av T-celler specifika för den immundominanta epitopen av myelinbasiskt protein ( MBP ;aa84-102 ) .Denna restriktion har i sin tur varit beroende av HLA-typ , nämligen Dw2 , den vanligast förekommande haplotypen bland MS-patienter [ 3 , 4 ] .Samma TCR har även rapporterats vara selektivt uttryckt av T-celler i MS-plack [ 5 ] .I USA har man genomfört en studie där man » vaccinerat » MS-patienter med peptider specifika för denna TCR-kedja .Dessa patienter utvecklade antiidiotypiska T-celler med specificitet för denna TCR [ 6 ] .En välvillig
tolkning av de kliniska resultaten indikerar ett » stabiliserat » kliniskt förlopp hos de vaccinerade patienterna jämfört med dem som fått placebo .Vid neurologiska kliniken , Karolinska sjukhuset , genomförs just nu en studie med en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot en specifik TCR Vb -kedja med syfte att depletera dessa celler från cirkulationen .Då dessa utgör mindre än 5 procent av samtliga T-celler förväntas ingen märkbar immunsuppression av behandlingen .Styrkan med denna behandlingsprincip är att den ter sig relativt biverkningsfri samt ger möjlighet att långsiktigt påverka sjukdomsförloppet .Detta förutsätter emellertid att det är just dessa celler som är de dominant sjukdomsdrivande – något vi alltså inte med säkerhet vet ännu .Figur 1 .Schematisk bild över hur man tänker sig uppkomsten av inflammation i det centrala nervsystemet vid MS , samt olika angreppspunkter för immunologiska behandlingar .I det första steget rekryteras aktiverade lymfocyter över blod-hjärnbarriären
( BBB ) till CNS-parenkymet , varefter de i ett andra steg kan aktiveras genom lokal presentation av antigen ( troligen i första hand via makrofager och mikroglia ) .Slutligen aktiveras lymfocyterna till att utöva olika effektorfunktioner , såsom att producera cytokiner .Beroende av bl a aktiveringsmiljön och vilka antigen som aktiverar , kan cellerna differentieras till att producera olika mönster av cytokiner ( TH1- respektive TH2-svar ) .Figur 2 .De huvudsakliga receptorstrukturerna nödvändiga för antigenspecifik aktivering .Den immunologiska specificiteten är förmedlad av komponenterna i det trimolekylära komplexet : -HLA-molekyl/Antigen ( Ag ) /T-cellsreceptor ( TCR ) .För att fullständig aktivering av T-cellen skall komma till stånd krävs även engagemang av olika accessoriska molekyler , bl a adhesionsmolekyler samt co-stimulerande molekyler ( enbart exempel på dessa angivna i figuren ) .Antigenspecifik terapi .Den ultimata behandlingen vid en autoimmun sjukdom torde
vara baserad på exakt kunskap om det utlösande autoantigenet utifrån vilket en helt sjukdomsspecifik – eller till och med förebyggande – behandling skulle kunna utvecklas .MS-patienter uppvisar ökad immunologisk reaktivitet mot ett stort antal myelinantigener [ 7 , 8 ] , men inget av dessa har med säkerhet kunnat bevisas vara primärt sjukdomsdrivande .I djurförsök kan man framgångsrikt behandla EAE genom att med hjälp av det immuniserande autoantigenet inducera apoptos av patogena T-celler specifika för just det antigenet [ 9 ] .En annan strategi har varit att försöka modifiera det immunologiska svaret från att vara dominerat av de proinflammatoriska cytokinerna IFN-g och TNF till de cellulärt immunhämmande cytokinerna IL-4 , IL-10 och TGF-b .Detta kan uppnås experimentellt med hjälp av modifierade , men korsreagerande , peptider och brukar benämnas immundeviation eller » altered peptide ligand » -terapi [ 10 ] .Än så länge fattas en del kunskaper för att dessa behandlingsprinciper skall
kunna realiseras för MS-patienter , men det är på lång sikt en lovande utvecklingslinje .En variant av antigenspecifik terapi är oral tolerans , vilken redan har prövats i både fas I- och fas II-studier i USA .Principen vid oral tolerans bygger på att ett immunologiskt svar utlöst i tarmen snarare verkar tolerogent gentemot det givna antigenet än immunogent .Dessvärre kunde man under våren 1997 konstatera att den genomförda studien med oralt givet myelin utfallit helt negativt , och det är för stunden oklart hur man skall förhålla sig till denna terapiform i framtiden .Blockering av co-stimulerande signaler .För att full effektorfunktion skall induceras hos T-cellen krävs engagemang av förutom det trimolekylära komplexet även ett flertal accessoriska molekyler på såväl den antigenpresenterande cellen ( APC ) som T-cellen ( Figur 2 ) .Framför allt har de co-stimulerande molekylerna B7-1 och B7-2 på APC , som binder till CD28 eller CTLA- 4 på T-cellen , visat sig spela en avgörande roll
för slutresultatet av den antigenspecifika igenkänningen [ 11 ] .Om B7-molekylen uttrycks på APC och engageras vid presentationen aktiveras T-cellen fullt ut , men om APC inte uttrycker B7 uteblir inte bara aktiveringen utan T-cellen blir också anergisk mot detta antigen , dvs har utvecklat specifik tolerans mot just det antigenet [ 12 ] .Man tror att en del av den naturliga toleransen vi har mot egen vävnad beror på just en sådan antigenpresentation av autoantigen i perifera organ , där B7 normalt inte uttrycks .Det är också möjligt att en sådan tolerans kan brytas om autoantigen presenterades i ett sammanhang där perifer expression av B7 har inducerats , såsom vid organinflammation .Detta kan i sin tur vara ett sätt att utveckla autoimmuna sjukdomar [ 13 ] .Då co-stimulerande molekyler är engagerade enbart i situationer av immunologisk aktivering , skulle en eventuell interferering med dessa kunna vara attraktiv som terapeutisk princip .Med nuvarande kunskaper finns alltså inte skäl
att befara bieffekter som sträcker sig utanför immunsystemet , men långvarig behandling är dock sannolikt inte möjlig då även ändamålsenlig immunitet rimligen dämpas av en sådan behandling .Samspelet mellan B7-1 och B7-2 och deras interaktion med CD28 och CTLA-4 är emellertid komplext , då det består av både aktiverande och inhiberande signaler till T-cellen .Det krävs därför fortfarande ytterligare kunskap innan denna typ av behandling kan tänkas komma i praktiskt kliniskt bruk .Blockering/modulering av effektorfunktionerDe viktigaste immunologiska effektorfunktionerna utgörs av antingen sekretion av immunmodulerande eller cytotoxiska cytokiner eller att immunkompetenta celler genom direktkontakt förmedlar cytotoxiska effekter .Ett flertal proinflammatoriska cytokiner antas förmedla skadliga effekter vid MS , t ex gamma-IFN och TNF ( TH1-profil ) , medan andra cytokiner tillskrivs positiva effekter , såsom TGF-b , IL-4 och IL- 10 ( TH2-profil ) .Denna uppdelning i » onda » och » goda
» cytokiner bygger på observerade effekter av dessa substanser vid experimentell neuroinflammation och är med all säkerhet en grav överförenkling av hur situationen är vid MS .Ett möjligt behandlingsalternativ vid MS skulle kunna vara att direkt interagera med dessa immunologiska effektormolekyler , vilket gjorts framgångsrikt vid EAE .Det som för stunden ligger närmast en klinisk applikation är blockering av TNFa med monoklonala antikroppar , vilket redan har prövats vid reumatoid artrit med lovande resultat [ 14 ] .Det som emellertid stämt till viss tveksamhet vad gäller anti-TNF-behandling vid MS är att två patienter som fått denna behandling i ett pilotförsök utvecklade både kliniska skov och nya magnetkameralesioner [ 15 ] .En annan möjlighet är att ge rekombinanta cytokiner med förmodad antiinflammatorisk effekt , framför allt TGF-b eller IL- 10 .Man har hittills prövat endast TGF-b i fas I-studier vid MS , varifrån slutsatser avseende klinisk effekt ännu inte kunnat dras .KonklusionVi
ser nu framför oss en spännande era av helt nya immunologiska behandlingsmetoder vid förmodat autoimmuna sjukdomar , såsom MS .I separat ruta sammanfattar vi en del av dessa terapier ( se även föregående artikel i detta nummer ) .Möjligheter kommer troligen att öppnas för att mer eller mindre skräddarsy behandlingar för enskilda patienter , beroende på bl a HLA-typ , individuell antigenreaktivitet och sjukdomsfas .Detta kommer att ställa helt andra krav på såväl utredning inför behandling som uppföljning och utvärdering av insatt terapi .
