Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Hormonellt
betingade farmakodynamiska skillnader föga studeradeAtt läkemedel kan påverka män och kvinnor på olika sätt gör att resultatet av samma behandling kan utfalla olika hos de två könen .Sannolikt kan skillnader i effekt av ett visst läkemedel förklaras av skillnader i uppnådda koncentrationer av läkemedlet i kroppen , men ofta saknas belägg för ett direkt samband mellan koncentration och effekt för den aktuella substansen .In vitro-studier visar att det kan finnas hormonellt betingade farmakodynamiska skillnader , men området är föga studerat .Det finns därför goda skäl för att vid utvecklingen av nya läkemedel systematiskt analysera eventuella könsbetingade skillnader i effekt och biverkningar .På senare år har alltmer uppmärksamhet riktats mot data som talar för att samma sjukdom kan te sig olika hos män och kvinnor , att kvinnor och män behandlas olika intensivt för vissa sjukdomar , och att resultaten av samma behandling kan utfalla olika hos de två könen [ 1-6 ] .Det har ifrågasatts
huruvida behandlingsresultat från studier där det ena könet varit dominerande utan vidare kan överföras till det andra [ 7 ] .The Food and Drug Administration ( FDA ) publicerade 1993 sina nya riktlinjer för studier av könsskillnader i kliniska läkemedelsstudier [ 8 ] ;dessa skärps ytterligare i ett förslag från 1997[ 9 ] ( Faktaruta 1 ) .I dessa riktlinjer betonas att patientgrupper som inkluderas i kliniska studier bör spegla hela den patientpopulation för vilken läkemedlet kommer att marknadsföras .I Faktaruta 2 ges exempel på att läkemedel kan ge olika effekter hos män och kvinnor .Jag vill diskutera några möjliga förklaringar till sådana könsskillnader .Farmakokinetiska skillnaderFör mer än ett halvsekel sedan upptäcktes att honråttor sov längre än hanråttor efter att ha fått samma dos av amobarbital [ 18 ] .Detta kunde senare relateras till stora skillnader i amobarbitals farmakokinetik hos hanar respektive honor .Man har sedermera funnit liknande könsskillnader hos djur
avseende flera andra substanser [ 19 , 20 ] .Även hos människa finns en rad exempel på könsskillnader i farmakokinetiska parametrar – t ex absorption , förstapassageeffekt , plasmaproteinbindning , distributionsvolym eller eliminationsförmåga – vilka sammanfattats i flera översiktsartiklar [ 21-24 ] .I Tabell I redovisas jämförelser mellan könen av systemisk clearance , justerad för kroppsstorlek .Resultaten från olika studier är dock inte alltid entydiga .En orsak kan vara att olika åldersgrupper har studerats utan hänsyn till att könsskillnaderna i behandlingsresultaten kan vara åldersberoende .En annan orsak är att många studier är små och av otillräcklig statistisk styrka för att påvisa annat än stora skillnader mellan grupper [ 50 ] .En tredje orsak är att olika metoder för storleksnormalisering kan ge olika resultat [ 51 ] .Det kan för övrigt diskuteras om värdena skall jämföras i form av rådata eller efter storleksnormalisering .Vissa läkemedelsmetaboliserande enzymer uppvisar
könsskillnader i aktivitet ( Tabell II ) .Inom gruppen cytokroma P450-enzymer förefaller det vara så , att kvinnor vanligen har lägre aktivitet av CYP1A2 och CYP2C19 ( mefenytoin-hydroxylas ) än män , men högre aktivitet av CYP3A4 .Däremot tycks CYP2D6 ( debrisokin-hydroxylas ) inte uppvisa några könsskillnader [ 24 ] .Kinetiska data för oxazepam och propranolol visar att även glukuronideringsförmågan kan vara olika hos män och kvinnor [ 40 , 44 , 56 ] .Båda dessa medel har lägre totalclearance hos kvinnor än hos män , vilket till stor del beror på sämre glukuronideringsförmåga hos kvinnorna .Intressant är att för propranolol är könsskillnaden i clearance stereospecifik ; den ses för R-propranolol men inte för S-propranolol [ 56 ] .Eftersom det finns många olika glukuroniderande enzymer kan man inte a priori förvänta sig att glukuronideringen av läkemedel alltid uppvisar könsskillnad , vilket illustreras av att lorazepams farmakokinetik inte tycks skilja mellan könen [ 57 ] .Är skillnad
i kinetik detsamma som skillnad i effekt ?Skillnader i effekt kan förklaras av skillnader i uppnådda koncentrationer endast om det finns tydliga koncentration-responssamband .Studier av sådana samband har i allmänhet endast omfattat män [ 8 , 9 , 63 ] .Ett skäl till detta är de tidigare rekommendationerna från FDA , som i princip utestängde fertila kvinnor från studier i FasI och tidig Fas II [ 8 , 9 ] .Vår kunskap om eventuella variationer mellan män och kvinnor i koncentration-responssamband är därför mycket begränsad .I en studie av etanols farmakokinetik hos män respektive kvinnor mättes graden av sedering med hjälp av en visuell analog skala .Man fann att kvinnorna hade en brantare koncentration-effektkurva än männen , vilket indikerar en större känslighet för etanol vid en given koncentration i blod [ 36 ] .Kvinnor befanns vara signifikant känsligare än män för den muskelrelaxerande substansen vekuron , mätt som elektromyografisk aktivitet , när man jämförde effekt i förhållande
till dos per kg kroppsvikt .Det är dock oklart om detta skulle kunna förklaras av skillnader i farmakokinetik , eller om det finns en farmakodynamisk bakgrund [ 64 ] .I en studie av ett liknande medel , atracurium , undersöktes på ett motsvarande sätt såväl effekten hos både män och kvinnor som läkemedlets farmakokinetik .Man fann farmakokinetiska skillnader mellan könen , men inga skillnader avseende koncentration-effektsambandet [ 28 , 65 ] .I en studie fann man att hos nattvakande män som fått koffein minskade den subjektivt upplevda ansträngningen att utföra ett psykologiskt test på morgonen , medan den ökade hos kvinnor i samma situation [ 66 ] .Huruvida de rapporterade skillnaderna i koffeineffekter hos män och kvinnor kan bero på skillnader i koffeinnivåer går inte att avgöra , eftersom koffeinnivåerna i serum uppenbarligen inte uppmättes i studien .Ökad känslighet hos kvinnor för vissa neuroleptika och antidepressiva preparat kan hänga samman med farmakokinetiska skillnader
, men har även föreslagits ha samband med effekter av östrogen och/eller progesteron på receptornivå [ 14 ] .I några studier har man funnit högre nivåer av tricykliska antidepressiva hos kvinnor , men det kan inte uteslutas att samtidigt intag av interagerande läkemedel kan ha bidragit till detta [ 14 , 67 ] .Trots uppgifter om könsskillnader i kinetiken för flera bensodiazepiner tycks könsberoende skillnader i effekt inte ha rapporterats hos människa , förutom i en studie där man fann att diazepam gav större psykomotorisk påverkan hos kvinnor som tog kombinerade p-piller än hos män [ 68 ] .Könsskillnader på receptornivåOm skillnader i respons inte kan förklaras av skillnader i kinetik talar detta för att könsskillnader i farmakologiskt svar kan föreligga på receptor- eller effektornivå .Från experimentella studier finns belägg för att sådana skillnader kan finnas .Det finns förhållandevis mycket information om skillnader mellan han- och hondjur ( framför allt hos råttor och möss ) avseende
receptorförekomst och receptortäthet .Det finns även enstaka studier på människa , t ex en studie som med PET-teknik ( positronemissionstomografi ) fann fler 5HT2-receptorer i hjärnan hos friska män än hos friska kvinnor [ 69 ] .Däremot har könsskillnader avseende de farmakologiska effekterna av receptorstimulering vanligtvis inte studerats systematiskt .En svårighet vid bedömning av resultat från olika forskargrupper är att varierande försöksmodeller används , vilket gör att resultaten kan skifta och inte kan jämföras direkt .En förutsättning för att kunna jämföra farmakologiska resultat för olika kön är därför att båda undersökts i samma modell och i samma studie .FAKTARUTA 1FDAs riktlinjer från 1993FDAs riktlinjer från 1993 för studier och värdering av könsskillnader i kliniska studier av läkemedel sammanfattades sålunda [ 8 ] :Läkemedel bör före marknadsgodkännande normalt studeras på patienter som representerar hela den population som avses bli behandlad med läkemedlet .Även
om läkemedel i de flesta fall fungerar kvalitativt likartat i olika demografiska ( ålder , kön , ras ) och andra ( pågående sjukdom , samtidigt intagna läkemedel ) subgrupper av populationen , så föreligger många kvantitativa skillnader , till exempel avseende dos-responssamband , maximal effekt eller risk för att ge biverkningar .Kunskap om och erkännande av sådana skillnader kan leda till säkrare och mer effektiv användning av läkemedel .I sällsynta fall kan det även finnas kvalitativa skillnader .Det är mycket svårt att utvärdera resultat i subgrupper lika noggrant som resultat i hela populationen , men den som utvecklar läkemedel förväntas inkludera hela spektrum av patienter i sina studier , utföra lämpliga analyser för att värdera potentiella subgruppsskillnader bland de patienter som studerats , undersöka möjliga farmakokinetiska skillnader i subgrupper , samt utföra riktade studier för att leta efter farmakodynamiska skillnader som kan anses vara särskilt troliga , som antyds
av föreliggande data , eller som skulle ha särskilt stor betydelse om de föreligger .Studieprotokoll förutsätts även innehålla lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika att foster exponeras för potentiellt farliga substanser .I fall där djurdata talar för möjliga effekter på fruktsamheten , såsom minskad spermieproduktion , kan särskilda studier på människor bli nödvändiga för att värdera sådan potentiell toxicitet .Förslag till ändring 1997Huvuddragen i FDAs förslag från 1997 till ändring av bestämmelser för kliniska prövningar av nya läkemedel för livshotande sjukdomar [ 9 ] lyder :FDA vill införa möjligheten att stoppa kliniska prövningar av nya läkemedel för behandling av livshotande sjukdomar ( t ex HIV/aids ) om fertila män eller kvinnor hindras att delta enbart på grund av potentiell risk för negativa effekter på fertilitet eller fosterutveckling .Syftet är att få fram meningsfull information om läkemedlens effekt även hos yngre kvinnor , vilket har saknats i tidigare studier
.Den föreslagna regeln är inte avsedd att innebära krav på inklusion av ett specifikt antal fertila män eller kvinnor .Den innebär inte heller några förändringar angående inklusion av fertila kvinnor i studier som utförs enbart på friska försökspersoner , eller i studier som rör könsspecifika sjukdomar .Gravida kvinnor kan fortfarande särbehandlas .FAKTARUTA 2* Ett i Sverige godkänt läkemedel avsett att användas vid subaraknoidalblödning minskade mortaliteten och förbättrade det funktionella resultatet hos män , men liknande effekt kunde inte påvisas hos kvinnor som fick samma dos ( aktiv substans tirilazad , enligt Upjohns produktresumé för Freedow 1995-03-22 ) .I den underliggande studien utgjorde kvinnor drygt 60 procent av patienterna [ 10 ] .* Amlodipin sänkte blodtrycket mer hos kvinnor i ickebarnafödande åldrar än hos män med lindrig-måttlig hypertoni [ 11 ] ;kvinnor fick oftare ödem som biverkning [ 12 ] .I en annan studie fann man att amlodipin reducerade mortaliteten hos kvinnor
med svår hjärtsvikt ( NYHA IIIB-IV ) , men inte hos män [ 13 ] .Kvinnor utgjorde 26 procent av de behandlade [ 13 ] .* Kvinnor tycks vara känsligare än män för flera neuroleptika , avseende såväl effekter som biverkningar .Andra data talar för att yngre kvinnor svarar mindre väl på antidepressiv behandling med imipramin än män och äldre kvinnor .Å andra sidan tycks yngre kvinnor med depression med panikattacker svara bättre än män på monoaminoxidashämmare [ 14 ] .* I en analys av publicerade data angående fall av torsade de pointes associerade med läkemedel som kan förlänga hjärtmuskelns repolarisationstid fann man att 70 procent av de 332 identifierade fallen var kvinnor [ 15 ] .Även med hänsyn tagen till underliggande sjukdom , vänsterkammarfunktion , elektrolytstatus , samtidig digoxinbehandling samt utgångsvärde för QTc , befanns kvinnor löpa större risk för torsade de pointes med alla undersökta substanser förutom prokainamid [ 15 ] .En retrospektiv genomgång av data från 3
135 patienter i kliniska studier av sotalol talar för att kvinnor löper tre gånger större risk för att utveckla torsade de pointes [ 16 ] .* Kvinnligt kön tycks innebära en ökad risk för sena kardiotoxiska biverkningar efter doxorubicinbehandling av malignitet i barndomen [ 17 ] .Farmakodynamiska studierJag har valt att här redovisa resultat från det kardiovaskulära området , där effekterna är förhållandevis lätta att mäta , in vitro i organbad och , in vivo på djur eller människa .In vitro-studier på vävnad från råtta .Man har funnit att stimulering av alfaadrenoceptorer med fenylefrin [ 70-72 ] eller prostaglandinreceptorer med PGF2a [ 73 ] gav ett kraftigare kontraktilt svar på aorta från hanråttor än på aorta från honråttor .Vid stimulering med vasopressin var förhållandet omvänt , dvs aorta från honråtta gav ett kraftigare kontraktilt svar än det från hanråtta [ 70 , 71 ] .Likaså var mesenterialkärl från honråttor känsligare för vasopressin än motsvarande kärl från hanråttor [ 74
] .Vid stimulering med serotonin fann man däremot ingen könsskillnad i kontraktionssvaret i aorta från råtta [ 72 , 73 ] .Man har även rapporterat större relaxerande effekt av acetylkolin i ringar från hanråttaorta som i förväg kontraherats med fenylefrin 10-6 M , än i motsvarande preparation från honråttor [ 72 ] , men detta resultat kan ifrågasättas på metodologiska grunder .De rapporterade könsskillnaderna i kontraktilt svar har visats vara beroende av ett intakt endotel [ 70-73 , 75 ] , men skillnader kunde kvarstå även sedan endotelet avlägsnats [ 75 ] .In vitro-studier på celler från människa .Agarwal [ 76 ] rapporterade att trombocyter från kvinnor är känsligare för stimulering med vasopressin än trombocyter från män .Däremot tycks en åldersberoende ökad känslighet för a 2-receptorstimulering på trombocyter gälla enbart män , inte kvinnor [ 77 ] .Dessa resultat bör dock tolkas med försiktighet , eftersom känsligheten hos trombocyterna kan tänkas påverkas även av andra faktorer
, t ex olika nivåer av cirkulerande katekolaminer .In vivo-studier på råtta .I en in vivomodell där vasokonstriktorisk effekt studerades i mesenterialkärl på sövd råtta befanns honråttor uppvisa högre känslighet än hanråttor för adrenalin , noradrenalin , lysin-vasopressin och oxytocin .Däremot sågs ingen könsskillnad i svaret på serotonin respektive angiotensin [ 78 , 79 ] .Det är oklart varför denna modell uppvisar omvänd könsskillnad för adrenerg stimulering än den som iakttagits vid in vitro-försöken på råttaorta [ 70-72 ] .In vivo på människa .Freedman och medarbetare [ 80 ] undersökte effekten på fingerblodflöde av alfa-adrenerga agonister som infunderades via arteria brachialis på friska män och kvinnor .Hos män gav såväl fenylefrin ( a 1 ) som klonidin ( a 2 ) en dosberoende minskning av blodflödet ; ingen effekt sågs hos kvinnor efter samma doser .Betareceptoragonisten isoprenalin gav signifikanta dosberoende ökningar av fingerblodflödet hos män , men inte hos kvinnor .Däremot
gav nitroglycerin , liksom reaktiv hyperemi , vasodilatation i samma storleksordning hos båda könen .Ingen könsskillnad sågs heller avseende vasokonstriktion inducerad av digoxin , tyramin eller avkylning av halspartiet .Könsskillnader i respons kunde inte förklaras av vare sig skillnader i systemblodtryck eller i hjärtfrekvens [ 80 ] .Liknande iakttagelser av skillnader mellan friska män och kvinnor i graden av adrenalininducerad perifer vasokonstriktion gjordes av Duff [ 81 ] .I överenstämmelse med Freedman och medarbetare [ 80 ] fann Chowienczyk och medarbetare [ 82 ] lika stor effekt av NO-donatorn nitroprussid på blodflödet i underarmen hos män som hos kvinnor vid infusion av substansen i arteria brachialis .Likaså gav acetylkolin ungefär lika stor ökning av underarmsblodflödet hos yngre normokolesterolemiska individer av båda könen .Hos hyperkolesterolemiska män fann man ett sämre svar på acetylkolin än hos normokolesterolemiska män , medan premenopausala hyperkolesterolemiska kvinnor
reagerade på samma sätt som sina jämnåriga kontroller .Resultaten från denna studie indikerar att den endoteliala funktionen är bevarad hos premenopausala kvinnor med hyperkolesterolemi , men skadad hos män med samma tillstånd [ 82 ] .Andra har rapporterat att blodflödessvaret på acetylkolin kan vara nedsatt hos postmenopausala hyperkolesterolemiska kvinnor , men att det förbättras efter åtta veckors lipidsänkande behandling [ 83 ] .Någon direkt jämförelse mellan pre- och postmenopausala kvinnor tycks dock inte vara gjord .Flera studier har visat att mäns systoliska blodtryck reagerar mer uttalat på stress än kvinnors [ 84 ] , medan andra inte har funnit någon könsskillnad i hemodynamiskt svar hos friska yngre individer som fick adrenerga medel eller nitroprussid intravenöst [ 85 ] .Det har även rapporterats att vita män har en högre beta-adrenoceptorkänslighet än svarta män , medan motsvarande skillnad mellan vita och svarta i kardiovaskulär reaktivitet inte förefaller finnas hos
kvinnor [ 84 ] .Vidare tycks skillnaderna mellan könen i hemodynamisk respons på stress vara mindre uttalade hos svarta än hos vita [ 84 ] .Känsligheten för stimulering av receptorer kan även vara åldersberoende , t ex för beta-adrenerga farmaka [ 86 ] .Noteras bör emellertid att det hemodynamiska svaret på isoprenalin i vissa variabler kan uppvisa större skillnader mellan yngre män och yngre kvinnor än mellan kvinnor i olika åldrar [ 86 ] .Jämför även ålderseffekten avseende a 2-adrenoceptorstimulering på trombocyter som nämnts ovan [ 77 ] !I den i Faktaruta 2 refererade studien av amlodipins effekt på lätt-måttlig hypertoni fann man att den mer uttalade blodtryckssänkningen hos kvinnor inte kunde förklaras fullt ut vare sig med det faktum att de fick större dos per kg kroppsvikt än männen , eller med skillnad i ålder [ 11 ] .Den gravida kvinnan ett specialfallEtt specialfall är den gravida kvinnan .Under graviditeten sker stora fysiologiska och biokemiska förändringar som kan leda
till avsevärda förändringar i farmakokinetiken hos olika läkemedel [ 87 , 88 ] .Även förutsättningarna för farmakologisk effekt kan förändras .Det är sedan länge känt att det vasokonstriktoriska svaret på angiotensin .minskar under normal graviditet .Det gäller även för vasopressin och adrenalin , men inte för noradrenalin .Den bakomliggande mekanismen är inte känd , men mycket talar för att effekten sammanhänger med ökad endotelial produktion av prostacyklin eller kväveoxid ( NO ) [ 89 ] .Biverkningar vanligare hos kvinnorFlera studier har funnit att kvinnor får fler läkemedelsbiverkningar än män [ 90 ] .Uppgifterna går isär huruvida arten av biverkningar också skiljer mellan könen .Den högre frekvensen av biverkningar hos kvinnor kan delvis , men inte fullständigt , förklaras av att kvinnor som grupp konsumerar mer läkemedel än män .Det är också möjligt att högre biverkningsfrekvens är ett utslag av att kvinnor tenderar att ligga högre upp på koncentration-effektkurvan på grund av att
de får relativt sett högre doser , men en reellt ökad känslighet för läkemedels effekter kan inte uteslutas .Ytterligare en möjlighet är att kvinnor har större tendens än män att rapportera symtom på biverkningar spontant eller vid utfrågning , och har fler tillfällen till detta eftersom de kommer i kontakt med sjukvården oftare .I en analys av publicerade fall av torsade de pointes associerade med kardiovaskulära läkemedel ( Faktaruta 2 ) diskuterades möjligheten av en farmakokinetisk förklaring .Tillgängliga uppgifter om plasmakoncentrationer för kinidin indikerade inte att kvinnor skulle ha högre plasmanivåer än män , men underlaget var begränsat [ 15 ] .Även i analysen av könsskillnader i risken för sotalolinducerad torsade de pointes saknades uppgifter om läkemedlets koncentrationer i plasma .Eftersom sotalol nästan helt elimineras via njurarna tog man dock hänsyn till beräknad kreatininclearance och fettfri kroppsvikt , och även då framstod kvinnligt kön som en prediktiv faktor
[ 16 ] .Det har tidigare varit känt att risken för akuta kardiotoxiska effekter av doxorubicin är korrelerad till den kumulativa dosen .På senare år har det blivit klart att hjärttoxiska effekter kan debutera flera år efter behandlingens slut , vilket ses hos bl a patienter som behandlats för malignitet i barndomen .Kvinnligt kön och kumulativ dos tycks vara oberoende riskfaktorer för denna allvarliga biverkning [ 17 ] .Orsaken till könsskillnaden är inte klarlagd .Möjligen kan flickors större andel kroppsfett i förhållande till kroppsvikten leda till olikheter i distributionen av doxorubicin , på så sätt att hjärtmuskeln hos flickor får relativt högre koncentrationer än hos pojkar [ 17 ] .Direkta och indirekta hormoneffekterEn stor del av de iakttagna könsskillnaderna kan förklaras av hormoneffekter , direkt eller indirekt [ 20 ] .Farmakokinetiska skillnader mellan kvinnor före och efter menopaus – t ex för verapamil [ 91 ] , alfentanil , erytromycin och prednisolon [ 24 ] – indikerar
att aktiviteten hos CYP3A4 är beroende av östrogennivån .Emellertid finns även motsägande data [ 24 ] .Samtidigt bör man hålla i minnet att p-piller kan minska clearance av flera läkemedel , t ex koffein [ 92 ] , prednisolon , fenazon , vissa bensodiazepiner och tricykliska antidepressiva [ 24 , 67 ] .Å andra sidan kan p-piller öka konjugeringen och därmed eliminationen av paracetamol , acetylsalicylsyra , oxazepam och temazepam [ 24 , 67 ] .Flera studier har visat att könsskillnader i metabolism eller i farmakologiskt svar minskar eller försvinner efter gonadektomi , och saknas eller är reducerade hos könsomogna djur [ 20 , 93-95 ] .Vidare har ett stort antal studier visat att behandling av försöksdjur med könshormon kan ge förändringar i antalet receptorer i olika vävnader .I få studier matchas dock sådana resultat med funktionella undersökningar .Larsson och medarbetare [ 95 ] fann att behandling av honkaniner med östradiol ökade antalet a 2-adrenoceptorer i uretra , samtidigt som
koncentration-responskurvan för noradrenalininducerad tension försköts till vänster , vilket innebär att vävnaden blev känsligare för lägre koncentrationer av noradrenalin .På motsvarande sätt fann St-Louis och medarbetare [ 74 ] att östradiolbehandling av råttor av båda könen ökade antalet vasopressin-receptorer i arteria mesenterica , samtidigt som det maximala svaret ( uttryckt som förändring i perfusionstryck ) på vasopressinstimulering ökade .Man såg dock inte någon statistiskt signifikant vänsterförskjutning i koncentration-responskurvan , dvs kärlet blev inte känsligare för lägre doser av vasopressin än tidigare .Behandling med östradiol har även rapporterats inducera kalciumberoende NO-syntetas [ 96 , 97 ] och PGI2-syntes [ 98 ] .Dessa iakttagelser passar väl med rapporter om endotelets betydelse för könsskillnader i vaskulär reaktivitet [ 71-73 , 75 ] , men deras betydelse i det fysiologiska sammanhanget återstår att fastställa .Möjligen kan ökad produktion av vasodilaterande
substanser i endotelet vara en mekanism bakom de gynnsamma effekter på kärlreaktivitet som man funnit hos kvinnor som behandlats med östradiol [ 99 , 100 ] .Det har föreslagits att 17b -östradiol kan ha direkta kalciumantagonistiska egenskaper som inte är endotelberoende och som inte skulle vara beroende av nysyntes av protein [ 101 ] .Denna hypotes bygger på iakttagelser av en snabbt insättande relaxerande effekt av östradiol i glatt muskulatur , vilken anses vara alltför snabb för att kunna förklaras av nysyntes av proteiner som svar på östrogenet .Den snabbt insättande effekten kräver dock östradiolkoncentrationer betydligt högre än de fysiologiska , och dess betydelse har därför ifrågasatts .Även manligt könshormon kan påverka farmakologisk respons , receptorantal eller enzymaktivitet .Det har rapporterats bl a att testosteron ökar såväl känsligheten för PGF2a i aorta hos honråttor [ 73 ] som antalet a 2-receptorer i njurarna hos råttor [ 93 ] , liksom perifera bensodiazepin-receptorer
i androgenkänsliga prostatakarcinom [ 94 ] .I en klinisk studie visades att män med brist på tillväxthormon får ett mer uttalat svar på substitutionsbehandling med hormonet än kvinnor med lika uttalad brist , även om dosen beräknas efter individens kroppsvolym [ 102 ] .Troligen beror detta på att androgener och tillväxthormon kan ha synergistiska effekter [ 102 ] .Effekter av rökningDet är välkänt att rökning både kan påverka patofysiologiska processer och inducera metaboliserande enzym , särskilt cytokrom CYP 1A2 .Olika rökvanor hos män och kvinnor kan därför resultera i könsskillnader avseende effekten av vissa läkemedel , eller sudda ut normala fysiologiska skillnader .I en norsk studie noterades att frekvensen av hosta under lisinoprilbehandling var 8,5 procent jämfört med 3,1 procent under nifedipinbehandling .Inom lisinoprilgruppen fann man att frekvensen var betydligt högre hos kvinnor än hos män : 12,6 respektive 4,4 procent .Man fann också att icke-rökare rapporterade hosta
i högre frekvens än rökare .Även när man tog hänsyn till att kvinnorna rökte i mindre utsträckning än männen kvarstod dock den sneda könsfördelningen [ 103 ] .Kvinnlig dominans i frekvensen av hosta efter behandling med ACE ( angiotensinkonvertas ) -hämmare har även noterats i spontanrapporteringen av läkemedelsbiverkningar i Frankrike [ 104 ] .I en amerikansk undersökning kunde man dock inte finna någon könsskillnad i prevalensen av hosta orsakad av ACE-hämmare [ 105 ] .SammanfattningLäkemedel kan ha olika effekter hos män och kvinnor .Det rör sig om kvantitativa skillnader , snarare än kvalitativa .Sannolikt kan effektskillnader i många fall förklaras av skillnader i uppnådda nivåer av läkemedlet i kroppen , men ofta saknas goda belägg för ett direkt koncentration-effektsamband för den aktuella substansen .I synnerhet saknas koncentration-effektstudier som analyserats med avseende på eventuella könsskillnader .In vitro-studier visar att det kan finnas farmakodynamiska skillnader
som kan vara hormonellt betingade , men även detta område är föga studerat .Det finns därför goda skäl att vid utvecklingen av nya läkemedel systematiskt analysera eventuella könsskillnader i effekter och biverkningar .
