Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Omkring
300 000 personer i Sverige har diabetes .Av dem har ca 15 procent typ 1 eller ungdomsdiabetes , medan resten ansetts ha typ 2 eller vuxendiabetes .Detta är en grov förenkling av problemet och speglar mer vår önskan att klassificera än kunskap om sjukdomens orsaker och heterogenitet .Det finns en stor gråzon mellan de båda huvudtyperna , och under senare år har också beskrivits ett antal genetiskt definierade diabetesformer , bl a » maturity- onset diabetes of the young » ( MODY ) och mitokondriell diabetes med dövhet ( MIDD ) .Som följd av denna kunskapsutveckling har bl a Världshälsoorganisationen nyligen föreslagit en ändring av gränsvärdena för diabetesdiagnos och en ny klassificering av diabetes .Bakgrunden till förslagen diskuteras i denna översikt .Diabetes mellitus representerar en grupp metabola sjukdomar som karakteriseras av kronisk hyperglykemi med eller utan typiska symtom som törst , polyuri , trötthet och ibland viktförlust och synstörningar .Diagnosen kräver med andra
ord att man kan påvisa att det är ett kroniskt tillstånd , det räcker således inte med en blodsockeranalys utan värdet måste bekräftas med en ny blodglukosbestämning en annan dag .Definitionen av kronisk hyperglykemi har varierat mycket under åren .Nuvarande diagnoskriterier togs först i bruk 1979 av National Diabetes Data Group i USA [ 1 ] och senare av WHO[ 2 ] .Den nuvarande definitionen är baserad på tvåtimmars kapillärt blodglukosvärde under oral glukosbelastning ( OGTT ) över 11,1 mmol/l ( motsvarade venöst blodglukos > 10 mmol/l ) .Man valde detta gränsvärde eftersom det var förenat med ökad risk att utveckla retinopati .Denna artikel inleder en serie om nyheter inom diabetesfältet , nyheter som översiktligt belyses i två medicinska kommentarer samt ytterligare fyra artiklar i detta nummer .Gästredaktör för serien är professor Ulf Smith , Göteborg .Tabell I. Diagnostiska kriterier för diabetes mellitus ( WHO 1998 ) .Alla värden i mmol/l .Argument för sänkt gräns för fasteblodglukosEn
oral glukosbelastning är emellertid såväl arbetsdryg som besvärlig för patienten .Därför har diabetesdiagnosen i regel baserats på bestämning av ett fasteblodglukosvärde > 6,7 mmol/l , vilket ansågs motsvara ett tvåtimmarsvärde under OGTT > 11,1 mmol/l .Fasteblodglukos varierar dessutom mindre än tvåtimmarsvärdet under OGTT ( 6,4 respektive 16,7 procent ) .Men det visade sig inte stämma helt , fastevärdet på 6,7 mmol/l underskattar prevalensen av diabetes jämfört med tvåtimmarsvärdet> 11,1 mmol/l .För att uppnå i det närmaste samma prevalens med enbart ett fastevärde som med tvåtimmarsvärdet måste man sänka gränsen till 6,1 mmol/l ( Tabell I ) [ 3 , 4 ] .Ett annat argument för att sänka gränsvärdet är att omkring hälften av alla typ 2-diabetiker redan vid diagnosen uppvisar tecken på makrovaskulär sjukdom .Vi ställer med andra ord diagnosen diabetes för sent ; risken för diabetiska senkomplikationer ökar även under de gamla gränsvärdena för fasteblodglukos .Ytterligare ett argument
är att vid genetiska undersökningar av bl a MODY måste man sänka gränsvärdena för glukos för att finna koppling till ett kromosomlokus .Det främsta skälet att sänka gränsen för fasteblodglukos var således pragmatiskt .Man ville ställa diagnosen tidigare och på ett enklare sätt .I praktiken ställs nämligen en mycket liten andel av diabetesdiagnoserna med hjälp av OGTT .Många har undrat om detta betyder att antalet diabetiker kommer att öka mycket .Om vi skulle gå från att tidigare ha använt enbart tvåtimmarsglukos under OGTT till fastevärden , skulle antalet minska .Men om diagnosen är baserad på fasteglukos och vi sänker värdet från 6,7 till 6,1 mmol/l kan vi förvänta oss en ökning på 7-8 procent , enligt den s k Botniastudiens databas med mer än 6 000 personer som genomgått OGTT [ 5 ] .Plasma- eller blodglukos ?Ett problem som man i Sverige snart måste ta ställning till är om man skall fortsätta att använda blodglukos eller övergå till det internationellt mer gångbara plasmaglukos
.Det är mycket som talar för plasma- i stället för blodglukos .Plasmaglukos motsvarar bättre den mängd glukos målorganen utsätts för än blodglukos , dessutom påverkas blodglukos av hematokrit .Vidare mäter de flesta mätmetoder i dag just plasmaglukos , vilket med hjälp av en omräkningsfaktor justeras till blodglukos ( värdet för plasmaglukos är ca 1,13 gånger blodglukosvärdet ) .Problemet är emellertid att förhållandet inte är lineärt för låga och höga värden .Det är bättre att använda venösa prov i stället för kapillära , de sistnämnda visar ofta en mycket större variationskoefficient än de venösa [ 4 ] .Nedsatt glukostolerans och fastehyperglykemiNedsatt glukostolerans ( IGT ) anses karakterisera ett tillstånd med ökad risk för diabetes och definieras som ett venöst tvåtimmarsvärde under OGTT på 6,7-10,0 mmol/l .Detta gäller fortsättningsvis , men det är opraktiskt om man inte gör OGTT .Därför har man föreslagit en ny riskgrupp , s k icke-diabetisk fastehyperglykemi ( IFG ) där
fasteblodglukos är över det normala 5,5 mmol/l men under 6,1 mmol/l .Det är dock uppenbart att IFG inte betyder samma som IGT .Endast omkring hälften av patienter med IGT har IFG .Dessutom är risken att insjukna idiabetes lägre vid IFG än vid IGT .Tiden får väl utvisa om IFG endast är en dagslända .Men ett normalt fasteblodglukos är ?5,5 mmol/l ( Tabell I ) .GraviditetsdiabetesDet förefaller vara svårt att internationellt enas kring en definition av graviditetsdiabetes .Medan ADA håller fast vid sina opraktiska Sullivankriterier med 100 g OGTT och glukosbestämning under tre timmar [ 4 ] , föreslår WHO 75 g OGTT i graviditetsvecka 26-28 och att ett tvåtimmarsvärde som utan graviditet berättigar till diagnosen IGT ( > 6,7 mmol/l ) är förenligt med graviditetsdiabetes [ 3 ] .I Sverige har dock under senare år etablerats en praxis att kräva ett tvåtimmarsvärde => 8 mmol/l för diagnosen graviditetsdiabetes , åtminstone behandlingskrävande sådan .Men det finns säkerligen skäl att hålla kvinnor
med värden 6,7-7,9 mmol/l under något noggrannare uppsikt och vid behov upprepa glukosbelastningen .Nyhet i klassificeringenDen nya WHO-klassificeringen innehåller en intressant nyhet , den omfattar såväl en klinisk stadieindelning som en etiologisk klassificering ( Figur 1 ) .Stadieindelningen kräver endast bestämning av glukos och kan således tilllämpas överallt i världen .Den beaktar dessutom det faktum att många diabetiska undergrupper kan passera genom flera kliniska stadier .Den etiologiska klassificeringen förutsätter att man identifierat den grundläggande sjukdomsprocessen .Den kliniska stadieindelningen går från normal glukostolerans till hyperglykemi .Den sistnämnda indelas i IGT/IFG och diabetes mellitus .Diabetes kan förekomma i tre stadier ( icke-insulinberoende , dvs kost- eller tablettbehandlad diabetiker ) , insulinberoende för kontroll ( flertalet typ 2-diabetiker som behöver insulin för sin metabola kontroll ) och insulinberoende för överlevnad ( typ 1-diabetiker med
absolut insulinbrist vilka är helt beroende av insulin för överlevnad ) ( Figur 1 ) .Figur 1 .Stadieindelning och etiologisk klassificering vid diabetes .Genetik och immunologiDen etiologiska klassificeringen försöker identifiera sjukdomsprocesser och förutsätter genetiska eller immunologiska undersökningar .Typ 1-diabetes avser en process som karakteriseras av progredierande b – cellsskada som förr eller senare leder till insulinbrist och eventuellt ketoacidos .Typ 1-diabetes kan indelas i en autoimmun och en idiopatisk form .Däremot är det dags att glömma benämningen insulinberoende diabetes ( IDDM ) som etiologisk grupp .Den autoimmuna formen förutsätter bestämning av öcellsantikroppar ( ICA ) , antikroppar mot GAD ( glutamatic acid decarboxylase ) eller insulinautoantikroppar ( IAA ) eller liknande .En liten grupp typ 1-diabetiker saknar emellertid antikroppar , och sjukdomen benämns idiopatisk .Sannolikt är detta en heterogen grupp , en del kan tidigare ha haft antikroppar vilka
försvunnit , medan andra kan ha andra diabetesformer , t ex MODY .LADA – en ny sjukdomsentitet ?Autoimmun diabetes kan delas in ytterligare , i en snabbt progredierande form ( i regel typ 1-diabetes som debuterar före 15 års ålder ) och en långsamt progredierande form , som också kallas LADA ( latent autoimmune diabetes in adults ) .Denna diagnos förbehålls i regel GAD-antikroppspositiva patienter med diabetesdiagnos efter 35 års ålder [ 6 ] .De flesta av dem klarar sig utan insulinbehandling i minst 6-12 månader .Man kan naturligtvis fråga sig varför de inte rätt och slätt kan kallas typ 1-diabetiker .Problemet är att de i regel missklassificerats som typ 2-diabetiker .I Sverige uppfyller ca 10 procent av typ 2-diabetikerna kriterierna för LADA .Genetiskt förefaller sjukdomen också skilja sig från klassisk typ 1-diabetes , LADA-patienterna har klart mindre högrisk-HLA-gener än patienter med snabbt progredierande typ 1-diabetes .Sjukdomsförloppet skiljer sig från det hos patienter med
typ 2-diabetes .LADA-patienterna har mindre makrovaskulära komplikationer och mindre tecken till metabolt syndrom .Kliniskt är det viktigt att identifiera dessa patienter i ett tidigt stadium , även om det ännu inte finns prospektiva data som visat att tidigt insatt behandling kan förhindra utveckling av senkomplikationer .Väsentligt är att risken för såväl mikrosom makroangiopati ökar hos LADA-patienterna vid relativt små ökningar av blodglukos .Figur 2 .Definition av det metabola syndromet ( WHO 1998 )Överlevnadsgener har blivit högriskgenerTyp 2-diabetes representerar en samlingsgrupp , som tidigare också kallades icke-insulinberoende diabetes ( NIDDM ) .De flesta typ 2-diabetiker uppvisar två metabola störningar som bägge kan bidra till sjukdomens uppkomst : insulinresistens och insulinbrist [ 7 ] .Medan insulinresistensen ofta är den utlösande faktorn avgör graden av insulinbrist när man får diabetes .Sjukdomen går ofta odiagnostiserad under många år , och när diagnosen ställs har
patienterna ofta uttalad makroangiopati .Etiologin är inte känd , men sjukdomen är sannolikt resultatet av en kollision mellan gener och omgivningsfaktorer .Man talar i sammanhanget om » thrifty genes » , dvs gener som hjälpt våra förfäder att överleva långa perioder av fasta och näringsbrist [ 8 ] .Eftersom generna inneburit en överlevnadsfördel har de anrikats i befolkningen , särskilt i många utvecklingsländer där de anses förklara den explosionsartade diabetesepidemin .Det finns säkerligen många sådana gener ( sk polygen sjukdom ) , och många av dem styr sannolikt fettförbränning och energiförbrukning .Personer som ärvt anlag för typ 2-diabetes har en klart uttalad benägenhet för viktökning , främst som fettansamling på buken .I dagens överflödssamhälle främjar dessa gener inte längre överlevnad , tvärtom är de förenade med överdödlighet i hjärt- och kärlsjukdom .Typ 2-diabetes med metabolt syndromTyp 2-diabetes och bukfetma förknippas i regel med det metabola syndromet eller insulinresistenssyndromet
, det sistnämnda anses också ge en patogenetisk hänvisning .WHO föreslog för det metabola syndromet en definition , vilken bygger på att patienterna förutom diabetes eller IGT har minst två av följande delkomponenter : bukfetma definierad som hög kvot höft-midjemått , högt blodtryck , höga triglyceridvärden , lågt HDL-kolesterol och mikroalbuminuri ( Figur 2 ) .Det har diskuterats om mikroalbuminuri skall höra till det metabola syndromet , eftersom många ifrågasätter sambandet med insulinresistens [ 3 , 9 ] .Det väsentliga är dock att förekomst av det metabola syndromet och/eller mikroalbuminuri bör betraktas som en klinisk risk , eftersom det medför en klart förhöjd risk för hjärt-kärlsjukdom .Det förefaller också logiskt att en patient som har IGT och metabolt syndrom bör bli föremål för någon form av tidig intervention för att förhindra kardiovaskulära katastrofer .Däremot förutsätts en normoglykemisk person vara insulinresistent samt uppfylla minst två av de
ovan nämnda kriterierna .Insulinresistens definieras som den lägsta kvartilen i en normalpopulation ( oberoende av vilken metod som används för att mäta insulinresistens ) .Fasteinsulinvärden i den högsta kvartilen av en normalbefolkning kan också användas som surrogatmått på insulinresistens .Om vi tillämpar denna definition på patienter med typ 2-diabetes och IGT i Botnia-studien så har ca 60 procent av typ 2-diabetikerna och 40 procent av IGT-patienterna metabolt syndrom .Det är således viktigt att notera att inte alla typ 2-diabetiker har metabolt syndrom .Blandformer och andra specifika diabetestyperI Sverige har ca 15 procent av patienterna med typ 2-diabetes en familjemedlem med typ 1-diabetes .Om typ 2-diabetiker delar högrisk-HLA-gener med typ 1-diabetiker har de ofta försämrad insulinsekretion .Det skulle tyda på att man mycket väl kan ha en genetisk predisposition för såväl typ 1-som typ 2-diabetes .Det har också föreslagits att ärftliga anlag för diabetes typ 2 hos en patient
med typ 1-diabetes skulle öka risken för nefropati .Monogena diabetesformer med insulinbristUnder de senaste åren har den genetiska orsaken till flera monogena diabetesformer beskrivits , bl a MODY ( maturity-onset diabetes of the young ) och mitokondriell diabetes med dövhet ( MIDD ) .Det finns idag åtminstone fem former av MODY , sannolikt fler eftersom endast 40 procent av MODY-familjerna i Sverige har någon av de fem MODY-mutationerna .MODY definieras som en autosomalt dominant form av diabetes med sjukdomsdebut under 25 år hos minst en familjemedlem .MODY 1 är sällsynt och beror på mutationer i en transkriptionsfaktor ( hepatocyte nuclear factor , HNF-4a )[ 10 ] .Sjukdomen förekommer bl a i Sydsverige .MODY 2 beror på mutationer i genen för glukokinas [ 11 ] .Det är fråga om en mycket mild form av diabetes , som sällan utvecklar komplikationer .MODY 3 , som beror på mutationer i en annan transkriptionsfaktor ( HNF- 1a ) , är den vanligaste MODY-formen i Sverige [ 12 ] .Patienterna
har normal insulinkänslighet men klar insulinbrist [ 13 ] .Det är dock ingen ofarlig sjukdom .Patienterna utvecklar mikroangiopati vid relativt måttlig förhöjning av blodglukos [ 14 ] .MODY 4 beror på mutationer i en insulintranskriptionsfaktor , IPF-1 [ 15 ] .Ett barn som var homozygot för mutationer i IPF-genen saknade helt pankreas .Samtidigt noterade man att typ 2-diabetes var vanlig i familjen .Det visade sig sedermera att typ 2-diabetikerna var heterozygota för mutationer i IPF-genen .Det finns många variationer i IPF-1-genen , och det är ännu svårt att säga om alla variationer ger upphov till diabetes .Mutationer i HNF-1b -genen ( bildar heterodimerer med HNF-1a ) har beskrivits i några MODY-familjer med cystisk njursjukdom [ 16 ] .Mutationer mitokondriellt har beskrivits i familjer med typisk mitokondriell nedärvning från mor samt dövhet .Den vanligaste mutationen finns i position 3243 i ett transfer-RNA [ 17 ] .Förutom diabetes kan mutationen orsaka en mängd neurologiska
syndrom , bl a MELAS ( myopati , encefalopati , laktacidos , stroke-liknande symtom ) .Monogena diabetesformer med insulinresistensMutationer i insulinreceptorn kan orsaka mycket svår insulinresistens och grava sjukdomstillstånd i spädbarnsåldern , t ex leprachaunism och Rabdon-Mendelhalls syndrom .Insulinresistensen behöver dock inte alltid leda till diabetes .Svår insulinresistens kan också förekomma hos kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom .Vid den mest uttalade formen uppvisar dessa kvinnor dessutom acanthosis nigricans .Någon enhetlig genetisk defekt har emellertid inte kunna påvisas .Diabetes mycket heterogenDet har blivit alltmer uppenbart att diabetes är en mycket mer heterogen sjukdom än vi trott ( Figur 3 ) .I stället för att alltid försöka klassificera patienterna som typ 1-eller typ 2-diabetiker är det bättre att ibland erkänna att vi inte kan klassa dem med gängse metoder .Vi är bara i början av tunneln , men ett visst ljus kan skönjas .En nogrannare etiologisk klassificering
av diabetes är inte bara ett diagnostiskt självändamål .Det är en grundförutsättning för att vi en dag skall kunna utveckla en bättre och etiologiskt styrd behandling vid de många diabetestyperna .Figur 3 .Spektrum av diabetiska undergrupper .
