Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Det
pågår en utveckling av nya läkemedel mot insulinresistens .Troglitazon , en så kallad insulineffektförstärkare i gruppen tiazolidindioner , har i större kliniska studier haft effekter inte bara på glukosmetabolism utan också på dyslipidemi , defekt fibrinolys och blodtrycksstegring .Troglitazon har dock gett allvarlig leverpåverkan hos enstaka individer , vilket medfört att preparatet för närvarande stoppats i Europa , men ej i USA och Japan .Intresset för insulinresistenssyndromet och diabetes typ II har ökat under senare år , delvis på grund av en stark ökning av dessa tillstånd i världen , men också för att vetenskapliga studier kring patofysiologin givit nya kunskaper som grund för prevention och terapi .Behandlingen vid diabetes typ II har länge baserats på en kombination av icke-farmakologiska och farmakologiska åtgärder .De läkemedel som använts sedan 30 år har varit lång- och kortverkande sulfonylureamedel samt insulin för att öka insulinnivåerna , alternativt metformin för
att öka perifer insulinkänslighet samt minska hepatisk glukosproduktion i fasta .Under senare år har även akarbos tillkommit , en alfaglukosidashämmare som möjligen förbättrar insulinkänsligheten , i så fall sannolikt genom att minska inverkan av hyperglykemi ( glukotoxicitet ) , det vill säga en sekundär effekt .Insulinresistens och dess behandlingDet har funnits ett behov att utveckla nya läkemedel , specifikt riktade mot insulinresistens som är en dominerande faktor i patogenesen vid såväl det metabola syndromet [ 1 ] som begynnande diabetes typ II [ 2 ] .Kunskaperna om insulinresistensens patofysiologi har ökat påtagligt under senare år [ 3 ] , dels genom laboratorieförsök på försöksdjur eller friska frivilliga , dels i epidemiologiska befolkningsstudier där samband mellan såväl biologiska , livsstilsmässiga som psykosociala faktorer har kunnat kartläggas [ 4 ] .Den etablerade referensmetoden för att bestämma graden av insulinresistens , så kallad hyperinsulinemisk euglykemisk klamp
, har kommit att användas i ökad omfattning , och insulinresistenssyndromet är därför numera tämligen väl beskrivet i litteraturen [ 1-6 ] .Nyligen har en arbetsgrupp inom WHO framlagt ett förslag till definition av det metabola syndromet , där insulinresistens ingår som en av sju möjliga delkomponenter ( se Ruta ) .Nuvarande behandlingsmöjligheterDet finns numera ett flertal farmakologiska behandlingsalternativ som visat sig kunna minska insulinresistens , däribland vissa antihypertensiva läkemedel ( doxazosin och kaptopril ) [ 7 ] samt behandling med könshormon vid tillstånd med relativ hormonbrist hos både män [ 8 ] och kvinnor [ 9 ] .Inom diabetesområdet har man idag en lång erfarenhet av metformin , som används dels i monoterapi , dels också i ökad utsträckning som lågdosalternativ i kombinationsbehandling med sulfonylureamedel eller insulin .Detta möjliggör att man kunnat minska en del av de gastrointestinala biverkningar som hindrat dosökning av metformin hos många patienter .Metformin
minskar hepatisk glukosproduktion och perifer insulinresistens [ 10 ] .Denna substans har också positivt kunnat påverka en del kardiovaskulära riskfaktorer hos patienter med diabetes typ II , till exempel dyslipidemi [ 11,12 ] .Det finns dock en rad etablerade kontraindikationer som man bör tas hänsyn till vid metforminbehandling , främst hög ålder , alkoholism samt nedsatt njur- och leverfunktion [ 10 ] .InsulineffektförstärkareEn ny farmakologisk grupp av läkemedel har kommit att kallas insulineffektförstärkare ( insulin sensitizers ) eftersom dessa utvecklats för att specifikt minska insulinresistens och därmed förbättra insulinkänsligheten .Den största undergruppen är de så kallade tiazolidindionerna [ 13 ] , även kallade » glitazoner » .Några exempel på substanser i denna grupp är troglitazon , ciglitazon , darosiglitazon , pioglitazon och englitazon .Troglitazon är det medel som blivit mest omfattande testat i olika studier .Det är ej heller benmärgstoxiskt som vissa av
de andra substanserna .Däremot har troglitazon visat sig kunna ge upphov till leverpåverkan med transaminasstegring hos < 2 procent av behandlade patienter , varav ett fåtal även fått allvarlig leverskada med död eller levertransplantation till följd .Detta har medfört att troglitazon för närvarande är stoppat för lansering i Europa , men används kliniskt på strikta indikationer i USA och Japan medan man håller på att analysera biverkningsrapporterna .Rekommendationerna frånFood and Drug Administration ( FDA ) i USA är att levertransaminaser bör analyseras var tredje månad hos patienter som står på behandling med troglitazon .Fortsatt forsknings- och utvecklingsarbete pågår dock , och man håller för närvarande på att utveckla andra generationens läkemedel inom gruppen tiazolidindioner , varför intresset fortfarande är stort för den farmakologiska principen som här skall presenteras .Troglitazon- en modellsubstansDenna substans beskrevs första gången 1984 då japanska forskare försökte
få fram ett läkemedel med såväl lipidsänkande som antioxidativa egenskaper .Det sistnämnda hänför sig till att halva molekylen liknar vitamin E( tokoferol ) .Effekten tros främst vara på den perifera insulinkänsligheten , genom inverkan på speciella nukleära receptorer , PPARg ( peroxisome proliferationactivated receptor ) , med transkription av messenger-RNA till följd [ 15 ] .PPARg är viktig för fettcellernas differentiering men antas också ha effekt på glukosmetabolismen .Den naturliga liganden är inte känd , men fria fettsyror antas spela en viktig roll och kan till och med vara de naturliga liganderna för PPARg .Glukosmetabolismen förbättras , men det är ej i detalj känt hur detta går till .En tänkbar förklaring är att receptormekanismen påverkar olika genuttryck i cellen med effekter på proteinsyntes , möjligen av så kallade glukostransportörer ( GLUT 1 , GLUT 4 ) trots motstridiga fynd , och därmed glukosmetabolismen .Genom inverkan på fettsyremetabolismen kan också effekter ses
på glukosmetabolismen .En annan potentiell effekt är bromsning av hepatisk glukosutsöndring i fasta .I djurexperiment har man även kunnat notera en ökad insulinfrisättning från betacellerna [ 16 ] , något som ej kunnat påvisas hos människa .Eftersom troglitazon ökar insulineffekten så är det väsentligt att det finns adekvat med insulin tillgängligt för att man ska kunna se denna effekt .Fortsatt forskning om metabola mekanismer pågår med dessa medel .Effekter på glukosmetabolismI en rad djurexperiment fann man snart att troglitazon ökade perifer insulinkänslighet genom en ökning av glykogensyntetasaktiviteten , förbättrade dyslipidemi och även kunde sänka blodtrycket [ 17 , 18 ] .Senare humanstudier har kunnat bekräfta att troglitazon i hela dosintervallet 100-800 mg sänker glukoshalten i blod , men att de lipidsänkande effekterna främst ses i högre doser kring 600-800 mg [ 19-21 ] .Full effekt av läkemedlet brukar dock dröja några veckor .Man räknar med att hittills över 8 000 patienter
provat troglitazon världen över , motsvarande 2 800 patientår .I en uppmärksammad studie av Nolan och medarbetare [ 22 ] kunde man visa att troglitazon förbättrade glukosmetabolismen samt sänkte det ambulatoriska blodtrycket signifikant jämfört med placebo i en grupp av normotensiva , obesa individer där flera hade nedsatt glukostolerans .Man har senare kunnat påvisa glukossänkning hos större grupper av patienter med antingen nedsatt glukostolerans [ 23 ] eller diabetes typ II [ 24 ] .Den största placebokontrollerade studien hitills ( 330 patienter med diabetes typ II ) har presenterats av Kumar och medarbetare [ 24 ] .Man undersökte där , i en randomiserad studie , effekterna av troglitazon 200-800 mg och placebo .Huvudresultatet var att troglitazon efter 12 veckor hade en god effekt på glukosmetabolism samt minskade insulinresistens och gav sjunkande insulinnivåer i plasma .Biverkningarna var få , till exempel ingen dokumenterad hypoglykemi .Troglitazonbehandling ledde inte heller
till någon viktökning .Det förefaller som om flera andra komponenter av insulinresistenssyndromet kan förbättras vid behandling med troglitazon , till exempel graden av mikroalbuminuri [ 25 ] samt även nedsatt fibrinolys med höga nivåer av plasminogenaktivatorhämmare 1 ( PAI-1 ) [ 26 ] .Paradoxalt nog har man dock kunnat se en ökning ( 5-8 procent ) av LDL-kolesterol i samband med troglitazonbehandling .Mycket talar för att detta hänför sig till en omfördelning mellan olika LDL-subklasser så att mindre , täta LDL-partiklar ( medförande ökad aterosklerosrisk ) transformeras till att bli större LDL-partiklar som är mindre aterogena och ej så lättoxiderade vid inverkan av fria radikaler [ 27 ] .Positiv effekt på hjärta och kärlI en studie fann man att slagvolymen ökade och blodtrycket sjönk hos 77 normotensiva typ II-diabetiker som behandlats med troglitazon under 48 veckor , sannolikt som följd av ett minskat perifert kärlmotstånd [ 28 ] .Denna effekt på kärlen , som sannolikt är endotelmedierad
, kan således vara potentiellt blodtryckssänkande , vilket är visat både i djurstudier och hos människa .I framtiden kan därför insulineffektförstärkare komma att bli ett alternativ till behandling av den insulinresistente , kardiovaskuläre patienten med multipel riskprofil , däri inräknat blodtrycksstegring [ 29 , 30 ] .Hittills har dock troglitazon visat sig sänka blodtrycket ( -9/12 mm Hg ) endast hos hypertensiva patienter med diabetes typ II [ 31 ] .Eftersom detta var en okontrollerad studie behövs fler ( kontrollerade ) studier på hypertensiva patienter .Kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom kännetecknas av insulinresistens och en relativ hyperandrogenicitet .Till detta är kopplat en rad metabola rubbningar , framför allt glukosintolerans och dyslipidemi .Behandling med troglitazon har i flera fall lyckats korrigera de ofta med insulinresistens sammanhängande störningarna i metabolism och könshormonbalans hos dessa kvinnor [ 32 ] .Biverkningsprofilen kräver långtidsuppföljningUnder senare tid har uppmärksamheten framför allt fokuserats på de fall av allvarlig leverpåverkan som uppträtt hos cirka 150 patienter med troglitazonbehandling .Detta är för närvarande föremål för utredning , och preparatets framtid är därmed oviss .Övriga biverkningar som rapporterats med troglitazon har varit benmärgspåverkan hos människa , vänsterkammarhypertrofi hos hund samt hemangiosarkom hos möss , vilket ej har kunnat beläggas i placebokontrollerade studier hos människa [ 28 ] .Ett observandum är dock en tendens till lägre antal vita blodkroppar vid högre dosering av troglitazon [ 24 ] , möjligen som en följd av expansion av plasmavolym i det intravaskulära rummet .Fortfarande är det oklart vilken dos som är den optimala för effekter på glukos- och lipidmetabolism .En noggrann klinisk dokumentation av alla glitazoner är dock mycket viktig med tanke på dessa medels bieffekter .För närvarande testas troglitazon i en stor amerikansk preventionsstudie där man randomiserar
patienter med insulinresistenssyndromet till denna behandling alternativt till hårt driven kost och motion eller metformin ( US Diabetes preventive program ) .Studien beräknas vara klar om sex år och syftar till att studera möjligheten av att förebygga övergång till manifest diabetes typ II hos dessa patienter , men kommer dessutom att registrera utfall i form av kardiovaskulära händelser .Denna viktiga studie stöds av medel från National Institutes of Health ( NIH ) och har ej stoppats trots rapporterna om leverpåverkan hos vissa individer .Kombinationsterapi förefaller effektivEn rad kombinationstudier med andra antidiabetika har genomförts med troglitazon .I några studier har till exempel lågdoskombination mellan troglitazon och sulfonylureamedel visat sig ha en god synergistisk effekt på glukosmetabolismen [ 33 ] .Den initiala indikationen för troglitazon i USA var som del av kombinationsbehandling till insulinbehandlade patienter med svår insulinresistens , en således fullt användbar
kombinationsmöjlighet .En annan grupp av farmakologiska substanser som testats för att behandla insulinresistens är medel med beta-3- receptoragonism , vilka kan stimulera lipolys och öka insulinkänslighet [ 34 ] .Tyvärr har dock initiala förhoppningar om effekter ej riktigt kunnat infrias i kliniska studier .Det är dock möjligt att denna behandling kan ha en bättre effekt hos personer som är bärare av en mutation i genen för den beta-3-adrenerga receptorn .Denna behandling gränsar till fetmareducerande terapi med serotonerga läkemedel av typ fenfluramin , något som på kort tid blivit mycket förskrivet i USA men där man också fått se larmrapporter om biverkningar som bland annat kardiomyopati och pulmonell hypertension .Motion bättre än läkemedelSammanfattningsvis utgör insulinresistens ett stort kliniskt problem , framför allt för patienter med insulinresistenssyndromet samt etablerad diabetes typ II .Hittillsvarande behandlingsmöjligheter med framför allt kost och motion [ 35 ,
36 ] eller metformin [ 11 ] kan i framtiden komma att kompletteras med olika medel inom gruppen insulineffektförstärkare [ 37 ] .Fortsatt klinisk dokumentation och kartläggning av biverkningar kommer att utvisa vilken roll dessa medel kan spela i behandlingen av diabetes typ II samt dess förstadier , som ett alternativ till äldre medel eller i kombination med dessa .Det är dock skäl att påminna om att metformin ökar insulinkänsligheten med ca 20 procent , troglitazon med ca 40 procent medan motion kan öka insulinkänsligheten med upp till 100 procent , varför den icke-farmakologiska rådgivningen är och förblir grunden i behandlingen av insulinresistens och dess följder !
