Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Bland
alla storartade medicinska framsteg under 1900-talet måste blodtrycksbehandlingen rankas högt .Renin , som upptäcktes i Sverige för 100 år sedan , är idag mer aktuellt än någonsin för dess effekt på njurarnas barostatiska funktion och i behandlingen av högt blodtryck .Läkemedel som interfererar med renin-angiotensinsystemets tryckhöjande effekter , s k anti-reninterapi , används idag flitigt i hypertonibehandlingen och har visats vara lika effektiva som traditionell behandling .Idag behandlas hypertoni så effektivt att progressiv njursvikt till följd av hypertensiv nefroskleros är en raritet i svensk sjukvård .Anti-reninterapi används idag också vid hjärtsjukdomar , diabetes och endotelsjukdomar som arterioskleros .Vid Svenska Läkaresällskapets riksstämma 1998 arrangerades symposiet » Njure och hypertoni » av Svensk njurmedicinsk förening med Mattias Aurell som moderator .Symposiet inriktades mot etiologiska aspekter och behandlingsresultat vid primär hypertoni , med betoning på renin-angiotensinsystemets
roll för njurarnas barostatiska funktion .Robert Tigerstedts och Per Gustaf Bergmans upptäckt av reninsystemet är en av de största och viktigaste medicinska upptäckterna i Sverige .De visade i en experimentell studie att ett njurextrakt höjde blodtrycket genom att öka kärltonus [ 1 ] .Upptäckten visade inte bara att njurarna har en barostatisk funktion utan också att de är endokrint aktiva organ .Detta demonstrerades drygt 60 år senare av de framstående hypertoniforskarna Laragh , Davis och Genest , när de oberoende av varandra visade att angiotensin var ett reglerande hormon för binjurarnas aldosteronsekretion .Den därigenom beskrivna renin-aldosteronaxeln var en central och viktig upptäckt som starkt har bidragit till utvecklingen av modern hypertoniforskning .Kartläggningen av renin-angiotensinsystemet klargjorde att njurarna spelar en viktig roll i blodtryckskontrollen .Det finns dock en rad andra sätt för njurarna att påverka blodtrycket .Ett förhöjt blodtryck
leder också i sig till såväl förändringar i njurfunktionen som njurskador .ProfessorRobert Tigerstedt vid tiden för upptäckten av renin .Porträttet , som målades omkring sekelskiftet av Albert Edelfeldt , hänger i fysiologiska institutionens föreläsningssal på Karolinska institutet .FYSIOLOGISKA ASPEKTEREtablerad primär hypertoni kännetecknas av en generellt förhöjd perifer kärlresistans ; det är ett av de få fakta som det råder enighet om inom hypertoniforskningen .När det gäller hur denna förhöjda kärlresistans uppstår råder det delade meningar .En del av forskarvärlden anser att den förhöjda resistansen uppkommer av att organismen har en centralnervös hyperreaktivitet , vilken via olika neurohormonella mekanismer leder till ökad kärlresistans , omvandling av de perifera resistanskärlen och hypertoni [ 2 ] .Mot detta hävdar en annan skola att den primära förändringen ligger i njurarnas oförmåga , medfödd eller förvärvad , att rätt balansera utsöndringen av salt och vatten och därmed
reglera plasmavolymen .Detta leder till vätskeretention , förhöjd hjärtminutvolym , förhöjt blodtryck och förhöjd perifer kärlresistans [ 3 ] .Teorierna behöver inte motsäga varandraÄven om debatten ofta är tämligen polariserad motsäger inte de två huvudteorierna varandra .Genesen till primär hypertoni är säkerligen multifaktoriell , och det förhöjda blodtrycket är resultatet av en rad olika interagerande faktorer .Njurarna är viktiga som de unika organ som reglerar plasmavolymen .Genom renin-angiotensinsystemet och andra hormonella system deltar de i den endokrina blodtrycksregleringen .Njurarna är också ett betydande motståndselement i systemcirkulationen .Deras funktion påverkas även av de centralt utlösta nervösa och hormonella impulserna , vilka genom njurarna påverkar salt- och vattenutsöndringen ( Figur 1 ) .Vilka bevis finns ?Finns det några djurexperimentella bevis för att njurarna är viktiga för utveckling av primär hypertoni ?Ett av de oftast citerade bevisen kommer från
studier av njurtransplantation [ 4 ] .I genetiskt inavlade råttstammar kan man korstransplantera njurar utan att immunsuppression måste ges .En njure kan på så sätt överföras från en genetiskt hypertensiv råtta till en normotensiv råtta , och omvänt .Det tidigare normotensiva djuret får snabbt hypertoni och det hypertensiva får normalt blodtryck .Hypertonin följer njurarna och inte råttan !Sådana försök visar att njurarna är viktiga organ för blodtrycksregleringen , men det är diskutabelt om de bevisar att orsaken till primär hypertoni sitter i njurarna .Njurarna i det första fallet tas från en hypertensiv råtta hos vilken njurarna kan ha skadats av det förhöjda blodtrycket .När en sådan njure sätts in i ett normotensivt djur kommer den att verka för att höja blodtrycket .Det är alltså fortfarande svårt att avgöra vad som är » hönan » och vad som är » ägget » .Orsakar njurarna hypertoni eller höjer de blodtrycket på grund av att de är skadade ?Det slutgiltiga beviset för att njurarna
är orsak till primär hypertoni saknas därför fortfarande .Njurarna som endokrint organFörutom den volymreglerande förmågan kan njurarna frisätta ett flertal hormoner med uttalade effekter på blodtrycket , exempelvis renin , prostaglandin , tromboxan och bradykinin ( Figur 1 ) .Renin-angiotensinsystemet är det mest välstuderade och har befunnits vara av stor vikt för såväl vätskebalans som blodtrycksnivå .De fysiologiska effekterna av angiotensin II förmedlas hos den vuxna individen av AT-1-receptorn .Aktivering av denna G-proteinkopplade receptor ger upphov till angiotensins fyra kardinaleffekter : vasokonstriktion , sympatikusstimulering , salt- och vattenretention och celltillväxt ( Figur 2 ) .Samtliga dessa effekter höjer blodtrycket .Det finns också en AT-2-receptor som verkar förmedla direkt motsatta effekter till AT-1-receptorn .AT-2-receptorn anses vara aktiv huvudsakligen under embryonal utveckling , där den kan leda till hämmad celltillväxt och apoptos .Data tyder på att AT-2-receptorn
kan aktiveras vid kärl- och intimaskador .AT-2-receptorn kan ha gynnsam effekt vid dessa skador genom att hämma celltillväxten .Figur 1 .Njurarna kan på flera sätt delta i blodtrycksregleringen .Förutom sin välkända exokrina funktion ( utsöndring av salt och vatten ) har njurarna också en betydande endokrin funktion .En rad mekanismer verkar också lokalt inom njurarna .Njurarnas roll som barostat bestäms av det integrerade svaret från alla dessa interagerande system .Figur 2 .Renin-angiotensin-aldosteronsystemets centrala betydelse för blodtrycksregleringen framgår av de många läkemedel som utövar sina effekter genom att blockera på olika nivåer i systemet .Läkemedlen interfererar på olika sätt med de många blodtryckshöjande egenskaperna hos angiotensin II .HUMANSTUDIERÄven från humanstudier finns data från njurtransplantationer som talar för att orsaken till hypertoni kan sitta i njurarna .Curtis och medarbetare [ 4 ] noterade att hypertoni inte återkom efter njurtransplantation
hos några svarta män som utvecklat terminal njursvikt till följd av primär hypertoni och nefroskleros .Guidi och medarbetare [ 5 ] kunde senare visa att förekomsten av hypertoni hos patienter som genomgått njurtransplantation är relaterad till ärftliga faktorer i donatorfamiljen .Om donatornjurarna kom från en familj med hypertoni löpte mottagaren större risk att utveckla högt blodtryck än om njurarna kom från en familj utan hypertoni .MekanismerDe två mekanismer i njurarna som leder till förhöjt blodtryck är rubbad salt-vattenbalans och en obalans mellan intrarenala kärlkontraherande och vasodilaterande faktorer ( Figur 1 ) .En ändring i njurarnas tryck-natriureskurva kan vara en viktig mekanism .Ökad renal vasokonstriktion har också beskrivits som ett tidigt fynd vid hypertoni .Dessa två interagerar och leder till förstärkt blodtryckseffekt .Nyupptäckt , obehandlad hypertoni kännetecknas av förhöjd njurkärlsresistans och sänkt njurblodflöde , medan glomerulusfiltrationen i regel
är väl bibehållen .Filtrationsfraktionen är därmed ökad .Detta kan förklaras av en aktivering av renin-angiotensinsystemet med konstriktion av den efferenta arteriolen .Då ökar också den tubulära reabsorptionen av natrium , och resultatet blir ökad renal vasokonstriktion och försämrad natriumutsöndring .Patienter med primär hypertoni anses ha en alltför hög angiotensin II-bildning i relation till sitt natriumintag [ 6 ] .Detta kan mycket väl vara den centrala rubbning som orsakar hypertoni .Intressant nog normaliserar ACE-hämmarna denna rubbning , vilket också pekar mot renin-angiotensinsystemets centrala roll .Undersökningar från Göteborg [ 7 ] har visat att patienter med etablerad hypertoni , borderline-hypertoniker och normotensiva individer med hereditet för hypertoni har en ökad känslighet i njurkärlsbädden för infunderat angiotensin II i låga doser .Trots normala koncentrationer av angiotensin II i plasma kan alltså en ökad effekt av angiotensin II via t ex en ökad receptorkänslighet
spela en roll .Överaktiviteti sympatiska nervsystemetYtterligare en mekanism som leder till renal vasokonstriktion och försämrad natriumutsöndring är överaktivitet i sympatiska nervsystemet .Ésler och medarbetare [ 8 ] har i ett flertal undersökningar studerat noradrenalinfrisättning från enskilda organ som ett mått på sympatisk nervaktivitet .De visade att den totala noradrenalinfrisättningen i kroppen är förhöjd vid hypertoni .Denna ökning härrör huvudsakligen från hjärta och njurar , och denna ökade regionala sympatikusaktivitet var mest uttalad hos yngre hypertoniker .Intrikat balansDet förefaller alltså som om renal vasokonstriktion och natriumretention är viktiga faktorer vid uppkomsten av hypertoni .Njurkärlstonus bestäms genom en intrikat balans mellan vasodilaterande och vasokonstringerande system , och rubbningar i denna jämvikt är det avgörande .Det har visat sig att endotelet är en viktig reglerare av kärltonus genom samtidig produktion av kraftigt vasokonstringerande
substanser som tromboxan och endotelin samt vasodilaterande substanser som prostacyklin och kvävemonoxid ( NO ) .En obalans mellan dessa faktorer ger kraftiga utslag i kärltonus .Dessutom finns det undersökningar som visar att minskad aktivitet i andra kända vasodilaterande natriuretiska system , dopamin- och kallikrein-kininsystemet , också kan bidra till denna obalans .ANTI-RENINTERAPIBlockering på olika nivåDen centrala betydelse som renin-angiotensin-aldosteronsystemet tillmäts för blodtrycksregleringen framgår inte minst av den framgång de många läkemedel haft som utövar sina effekter genom att blockera på olika nivåer i systemet ( Figur 2 ) .Specifika reninhämmare har tyvärr inte utvecklats på grund av problem med biologisk tillgänglighet och effektivitet [ 9 ] .Betablockerare utövar , åtminstone delvis , sina effekter genom att hämma frisättningen av renin från njurarna .Aldosteronantagonister hämmar effekterna av aldosteron , som därigenom har natriuretisk effekt .ACE-hämmareDe
läkemedel som oftast sammankopplas med renin-angiotensin-aldosteronsystemet är ACE-hämmarna .Dessa läkemedel hämmar » angiotensin converting enzyme » ( ACE ) , som medverkar både vid omvandlingen av angiotensinI till angiotensin II och i nedbrytningen av endogena vasodilaterande bradykinin till inaktiva peptider .En blockering av enzymet ACE kommer därför att leda till sänkta nivåer av angiotensin II och höjda nivåer av bradykinin .Många av de positiva effekter som sammankopplats med ACE-hämmarna har delvis förklarats med deras hämmande effekt på nedbrytningen av bradykinin .ACE-hämmare vid hypertoni ger inte bara blodtryckssänkning utan också regress av vänsterkammarhypertrofi , antiaterogena effekter , förbättrad endotelcellsfunktion , hämmad trombocytaggregation , förbättrad kardiell syrgasbalans samt minskad renal funktionsförlust [ 9 ] .En av de viktigaste effekterna av ACE-hämmarbehandling är den minskade mortaliteten vid hjärtsvikt .Det har framhållits att motsvarande dokumentation
saknats vid hypertonibehandling , men under 1998 presenterades två prospektiva interventionsstudier , Captopril Prevention Project ( CAPPP ) och United Kingdom Prospective Diabetes Study ( UKPDS ) , som visar att ACE-hämmare är lika värdefulla som konventionell behandling vid hypertoni [ 10 , 11 ] .Angiotensin II-antagonisterDen mer specifika blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet som åstadkoms med en angiotensin II-antagonist medför inte någon ackumulering av bradykinin och andra vasoaktiva peptider .Detta kan vara förklaringen till att man inte ser någon ökad frekvens av hosta vid användning av angiotensin II-antagonister [ 9 ] .Under 1990-talet har ett flertal angiotensin II-antagonister utvecklats .De är lika effektiva blodtryckssänkare som andra antihypertensiva läkemedel , men har betydligt lägre frekvens av biverkningar .För närvarande pågår eller planeras ett flertal större interventionsstudier för att värdera effekten av angiotensin II-antagonister på morbiditet
och mortalitet vid hypertoni .LIFE ( Losartan Intervention For Endpoint reduction ) är en trippelblind , randomiserad parallellstudie där effekten av angiotensin II-antagonisten losartan jämförs med betablockeraren atenolol på 9 218 patienter med primär hypertoni och EKG-verifierad vänsterkammarhypertrofi .SCOPE ( Study on COgnition and Prognosis in Elderly hypertensives ) är en multinationell studie på patienter i åldern 70-89 år med lindrig hypertoni .I studien erhåller patienterna candesartan cilexitil eller placebo .Studiens två huvudsyften är att studera dels om angiotensin II-antagonisten minskar kardiovaskulär morbiditet , dels om kognitiv funktion bevaras bättre vid lägre blodtryck .Totalt planeras SCOPE inkludera ca 6 000 patienter .VALUE ( Valsartan Antihypertensive Longterm Use Evaluation ) är en prospektiv , dubbelblind studie i vilken valsartan jämförs med kalciumantagonisten amlodipin på drygt 14 000 riskfaktorbelastade patienter med hypertoni .Resultaten av dessa studier
awaktas med stort intresse .Figur 3 .Serumkreatinin ( medelvärde±SD ) initialt och efter 5 , 10 och 15 års behandling av primär hypertoni i den primärpreventiva studien i Göteborg [ 19 ] .Antalet patienter vid olika tidpunkter finns angivet ( n ) och de streckade linjerna markerar området för normalt serumkreatinin ( ± 2 SD ) .RISKEN FÖR NJURSVIKT Obehandlad hypertoniI sin klassiska långtidsuppföljning från 1955 visade Perera att 18 procent av obehandlade patienter med primär hypertoni utvecklade njursvikt , 7 procent fick malign hypertoni med njursvikt som den vanligaste dödsorsaken [ 12 ] .Med modern hypertonibehandling har prognosen självfallet dramatiskt förbättrats vid hypertoni , inte minst avseende njurpåverkan .Kliniska manifestationer av nefrosklerosSå kallad benign nefroskleros , hypertensiv nefroskleros eller helt enkelt nefroskleros är den viktigaste mikroskopiska njurförändringen vid okomplicerad hypertoni .De typiska förändringarna drabbar små artärer och arterioler .Sekundärt
kan ischemiska glomerulära skador uppstå som ger glomeruloskleros .En klinisk manifestation av nefroskleros är proteinuri .Prevalensen av proteinuri varierar med svårighetsgraden och durationen av hypertoni , och varierar mellan 4 och 18 procent i olika studier .Hypertoniorsakad nefroskleros är en dåligt definierad diagnos .Den är ofta en uteslutningsdiagnos när inte njurbiopsi är tillgänglig .Vid nefroskleros är det vanligt med hereditet för hypertoni , vänsterkammarhypertrofi , hypertensiva ögonbottenförändringar och lätt eller uttalad proteinuri .Det är viktigt att kriterierna för den kliniska diagnosen av nefroskleros är så tydliga som möjligt .Följande kriterier har föreslagits av Schlessinger och medarbetare [ 13 ] :* Hypertonin bör upptäckas före sänkningen av njurfunktionen .* Det bör finnas andra målorgan som är skadade av långvarig hypertoni .* Det skall inte finnas några anamnestiska eller kliniska data som talar för annan orsak till hypertonin .Om dessa kriterier
inte uppfylls , eller om hypertoni diagnostiseras först sedan kronisk njursvikt utvecklats , bör sjukdomen klassificeras som njursvikt av oklar orsak .För att studera om diagnosen nefroskleros var korrekt ställd njurbiopserade och angiograferade Zucchelli och Zuccalà 56 konsekutiva patienter med den kliniska diagnosen nefroskleros [ 14 ] .Utredningen visade att bara 46 procent av patienterna hade äkta nefroskleros , medan en tredjedel hade ateromatös njurkärlssjukdom .Incidens av kronisk njursvikt vid primär hypertoniIncidensen av nefroskleros har rapporterats öka i flera länder under de senaste tjugo åren och anses nu vara en av de vanligaste orsakerna till kronisk njursvikt i såväl Europa som USA .I USA anges att ca 30 procent av de patienter som påbörjar dialys eller genomgår njurtransplantation har nefroskleros som primär orsak till njursvikt [ 15 ] .Detta är speciellt vanligt bland afroamerikaner över 55 års ålder .Motsvarande incidens under 1992 var i genomsnitt 13 procent i Europa
, något lägre i Kanada och Australien och bara 6 procent i Japan .Mot bakgrund av den förbättrade behandlingen av hypertoni ter det sig paradoxalt att incidensen hypertoniorsakad njursvikt har rapporterats öka under de senaste decennierna .Vid tolkning av dessa incidenssiffror är det emellertid viktigt att ta hänsyn till dels att de baseras enbart på registerdata , dels att diagnosen nefroskleros säkerligen är osäker .LångtidsstudierFör att studera huruvida primär hypertoni leder till kliniskt betydelsefull nedsättning av njurfunktionen krävs prospektiva studier under lång tid .I Göteborg har två sådana studier nyligen avslutats [ 16 , 17 ] .Den ena studien omfattade en långtidsuppföljning av 49-åriga män med obehandlad hypertoni [ 16 ] .Glomerulusfiltrationen ( GFR ) undersöktes före och efter 7 respektive 14 års behandling med betablockerare i kombination med diuretika eller hydralazin .Blodtrycket sänktes från initialt 165/108 till 139/88 efter 14 år .GFR sjönk signifikant ( med
18 procent ) från studiestart till sjuårsuppföljningen , medan GFR inte förändrades mellan 7 och 14 år hos de 23 hypertonikerna [ 16 ] .God blodtryckskontroll vid hypertoni tycks således skydda njurarna från onormal progressiv sänkning av GFR på lång sikt .Njurfunktionen har studerats också i den primärpreventiva studien från Göteborg [ 17 ] .Bland ca 10 000 undersökta män i 50-årsåldern fanns 686 hypertoniker som har följts i 20 år .De fick standardbehandling i form av betablockad med tillägg av diuretika eller hydralazin under de första 10-15 åren ;därefter fick vissa patienter nyare mediciner .Alla patienter med serumkreatinin 130 µmol/l eller högre vid någon årlig kontroll identifierades .Denna serumkreatininnivå motsvarar GFR på högst 50 ml/min eller cirka hälften av normal nivå .Av de 61 personer ( 8,9 procent ) som hade haft kreatininförhöjning hade 7,2 procent en bakomliggande njursjukdom .Bara tolv patienter ( 1,7 procent ) hade kreatininförhöjning av oklar orsak ; ingen patient
hade serumkreatinin över 160 µmol/l .Den genomsnittliga serumkreatininnivån under de 15 första åren framgår av Figur 3 .Med hjälp av sjukhusjournaler fann man bland avlidna patienter att ingen hade utvecklat progressiv njurfunktionsnedsättning eller uremi orsakad av hypertoni .Tidig och adekvat blodtryckskontroll vid primär hypertoni tycks alltså skydda njurfunktionen från progressiv försämring .SammanfattningLäkemedel som interfererar med renin-angiotensinsystemets tryckhöjande effekter , s k anti-reninterapi , används idag flitigt i hypertonibehandlingen och har visats vara lika effektiva som traditionell behandling .Med dagens terapitradition och en god uppföljning behandlas hypertoni så effektivt att progressiv njursvikt till följd av hypertensiv nefroskleros idag är en raritet i svensk sjukvård .Anti-reninterapi används också vid hjärtsjukdomar och diabetes , liksom vid endotelsjukdomar som arterioskleros , och nya framtida terapiområden är att vänta .Fortsatta studier av njurarnas
exokrina och endokrina funktioner ter sig onekligen mycket angelägna , särskilt renin-angiotensin-aldosteronsystemets funktion .
