Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Diagnostik
och behandling av maligna metastaserande neuroendokrina tumörer i gastrointestinalkanalen och pankreas har under de senaste åren genomgått en positiv utveckling [ 1 ] .Medelöverlevnaden från diagnos för patienter med metastaserande pankreastumörer och/eller karcinoidsyndrom var i början av 1980-talet knappt två år från diagnos .Livskvaliteten under den kvarvarande livslängden var också starkt begränsad på grund av svåra hormonrelaterade kliniska symtom såsom flush , diarréer , lågt blodsocker , ulcus eller svåra exematösa hudutslag .Den kirurgiska inställningen till olika operativa ingrepp under denna tidsperiod var restriktiv , och dessa tumörtillstånd bedömdes enligt samma principer som andra maligniteter .Den tillgängliga medicinska terapin var olika cytostatika , där streptozotocin i kombination med doxorubicin eller 5-fluorouracil blev en s k » gyllene standard »[ 2 ] .Denna typ av behandling har varit effektiv för patienter med endokrina pankreastumörer , och genererar
svarsprocent på ca 60 procent , medan däremot den stora gruppen maligna karcinoider med levermetastaser svarade mycket dåligt på denna typ av behandling .» Biologisk terapi »och mer aktiv kirurgiUnder 1980-talets början utvecklades s k » biologisk terapi » med i första hand a -interferon och somatostatinanaloger , vilket kom att revolutionera den medicinska behandlingen både av maligna karcinoider med karcinoidsyndrom och av VIP ( vasoaktiv intestinal polypeptid ) -producerande respektive glukagonproducerande endokrina pankreastumörer [ 3 , 4 ] .Ca 70-80 procent av patienterna erfor en symtomatisk förbättring som signifikant höjde livskvaliteten .Den biologiska terapin renderade tumörreduktioner i endast 10-15 procent av fallen , men stabilisering av tumören , dvs hämmad fortsatt tillväxt , uppnåddes hos upp till 80 procent av patienterna .Detta ledde till att överlevnaden drastiskt ökade under 1980- och 1990-talen .Den är nu omkring fem år från diagnos vid maligna , endokrina pankreastumörer ; mer än åtta år från diagnos för patienter med karcinoidsyndrom [ 5 , 6 ] .Parallellt med den medicinska utvecklingen antog kirurgin en mer aktiv attityd med resektioner av primärtumörer , av lokala och regionala lymfkörtelmetastaser samt av levermetastaser , allt syftande till att åstadkomma cytoreduktion och därmed underlätta den påbörjade eller framtida medicinska behandlingen .En annan metod att åstadkomma cytoreduktion skedde genom s k leveremboliseringar för att reducera patientens kliniska symtom och förlänga överlevnaden med bibehållen god livskvalitet [ 7 ] .Multipelt angreppssättI dagsläget behandlas patienter med maligna endokrina pankreastumörer med ett multipelt angreppssätt ( Figur 1 ) .Kirurgi övervägs i samtliga fall för att åstadkomma åtminstone cytoreduktion och för att erhålla ett bra histopatologiskt preparat för tumörbiologisk bedömning .Patienter med metastaserande sjukdom och hög proliferationskapacitet i tumören erhåller primärt cytostatisk behandling ,
innefattande streptozotocin kombinerat med 5-fluorouracil , alternativt cisplatin och etoposid i kombination vid högmaligna tumörer och anaplastiska tumörer .Tumörer med låg proliferationskapacitet ( Ki-67 < 3 procent ) behandlas med fördel med biologisk terapi , innefattande a -interferon och somatostatinanaloger var för sig eller i kombination .Valet av biologisk terapi görs på basis av tumörbörda och kliniska symtom , där a -interferon som enda åtgärd används hos patienter med liten tumörbörda och ringa eller inga kliniska symtom , medan somatostatinanaloger används ensamma för symtomkontroll eller i kombination med a -interferon vid mer avancerad sjukdom .Införandet av långtidsverkande somatostatinanaloger , Sandostatin-LAR , har ytterligare förbättrat livskvaliteten för dessa patienter och reducerat antalet injektioner från två-tre per dag till en per månad [ 8 ] .StrålterapiNyligen har s k » tumörriktad strålterapi » introducerats vid behandling av neuroendokrina tumörer .Eftersom
80-90 procent av dessa tumörer uttrycker somatostatinreceptorer på tumörcellens yta , företrädesvis receptor subtyp 2 och i viss mån subtyp 5 , kan man använda sig av oktreotid , lanreotid och vapreotid som » bärarmolekyler »som binder till dessa receptorer , varefter ligand-/receptorkomplexet internaliseras .Därför kan radioaktiva ämnen som indium-111 och yttrium-90 kopplas med olika kelerare till somatostatinanaloger som därmed transporterar in radioaktiviteten i tumörcellen .Genom att receptortätheten är större på tumörceller än på omgivande vävnad får man en gynnsam terapeutisk ratio .Hittills föreligger resultat från drygt ett femtiotal patienter som har behandlats med 111 In-DOTA-oktreotid , där svarsprocenten ligger på ca 30-40 procent [ 9 ] .Man skall då vara medveten om att detta är » end stage » -patienter med mycket avancerad sjukdom som har behandlats under lång tid med andra medel .Stråleffekten från indium-111 är svag med kort penetration , och skulle sannolikt mer lämpa
sig för patienter med ringa tumörmassa .Yttrium-90 kopplat till oktreotid och lanreotid , som snart skall introduceras i de första fas l-/fas 2-prövningarna , ger en straining med högre energi och längre penetrans [ 10 ] .Biverkningarna blir sannolikt större med denna typ av straining än med indium-111 , som ger få och ringa biverkningar , i de fiesta fall endast lätt benmärgsdepression hos patienter som tidigare fått cytostatika .Resultaten av levertransplantationDet är mot bakgrund av ovanstående behandlingsalternativ som levertransplantation vid neuroendokrina tumörer skall ses .Totalt har drygt ett femtiotal patienter med neuroendokrina tumörer genomgått levertransplantation vid olika centra i USA och Europa .Resultaten varierar något från centrum till centrum , också i relation till typ av neuroendokrin tumör [ 11-14 ] .De bästa långtidsresultaten har erhållits hos patienter med metastaserande karcinoider , medan däremot resultaten av levertransplantation vid maligna endokrina
pankreastumörer med levermetastas har varit nedslående .Preoperativ utredning viktigDen överskuggande risken vid levertransplantation är recidiv av tumören , dels i levern , dels i form av uppblossande av sjukdomen i lymfkörtlar , benmärg och skelett till följd av den immunsuppression som måste ges efter transplantationen .Därför är den preoperativa utredningen av största vikt , innefattande tumörmarkörer i blod såsom kromogranin A ( generell markör ) , mer specifika markörer för varje enskild tumör , såsom U-5-HIAA , serumgastrin , plasma-VIP och plasmaglukagon .Det bör också finnas ett bra PAD för en korrekt diagnos , och man bör undvika transplantation hos patienter med neuroendokrin cancer .Proliferationsindex Ki-67 kan möjligen ge viss vägledning vid selektion av patienter för transplantation .Den preoperativa utredningen bör förutom datortomografi och magnetisk resonanstomografi ( MRT ) av torax och buk omfatta ultraljud och somatostatinreceptorskintigrafi ( Octreoscan ) .Den sistnämnda
metoden har blivit standard för lokalisation och stadieindelning av neuroendokrina tumörer [ 15 ] .Mer sofistikerade metoder kan vara endoskopiskt ultraljud i selekterade fall , liksom positronemissionstomografi ( PET ) och användande av isotoperna kol-11-märkt 5-HTP och L-DOPA [ 16 ] .Den preoperativa utredningen bör också omfatta ett vanligt skelettskintigram med teknetium , eftersom metastaser i skelett och benmärg från neuroendokrina tumörer generellt visar ett lägre upptag av mIn-oktreotid än metastaser på andra lokalisationer och därför lätt kan missas .Operation i två seanserOperationen bör ske i två seanser , där primärtumör , lokala och regionala lymfkörlar fjärmas i första seansen , vilket också kan ge ett säkrare PAD om tidigare endast mellannålsbiopsi utförts .Därefter kontrolleras patienten ånyo med tumörmarkörer i blod och plasma .Ett nytt somatostatinreceptorskintigram tas innan levertransplantationen utförs .Huruvida det är lämpligt att låta patienten genomgå cytostatikabehandling
preoperativt respektive postoperativt finns det idag ingen säker kunskap om .Levertransplantation kan endast bli aktuell i selekterade fall , företrädesvis för yngre patienter med lågprolifererande tumörer , exempelvis tunntarmskarcinoider med uttalad levermetastasering och med sedvanlig medicinsk behandling svårkontrollerade kliniska symtom .De patienter som i detta nummer av Läkartidningen presenteras från kirurgkliniken på Sahlgrenska Universitetssjukhuset är goda exempel på denna selektion .Figur 1 .Aktuellt terapikoncept avseende neuroendokrina tumörer .Europeiskt programEftersom kunskapen om långtidseffekterna av levertransplantation i dagsläget är ringa har vi inom European Neuroendocrine Tumor Network ( ENET ) beslutat att skapa ett program för levertransplantation .Följande indikationer har man enats om :* Recidiv av levertumör hos patienter som tidigare genomgått kurativt syftande leverresektion .* Tumörspridning inom levern efter embolisering eller under
pågående medicinsk behandling , men fortfarande begränsad till levern .* Tumör med livshotande hormonproduktion där annan terapi ej har hjälpt , men fortfarande utan påvisad tumörspridning utanför levern .Resultatet av denna studie blir ej klart förrän om ett antal år , beroende på att neuroendokrina tumörer är relativt sällsynta .I avvaktan på mer information bör man försöka följa ovanstående rekommendationer .
