Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
All
levercirros kan på sikt leda till hepatocellulär cancer .En möjlig orsak är att inflammationen leder till ökad cellomsättning , och därmed ökad risk för mutationer .Den viktigaste profylaktiska åtgärden mot hepatocellulär cancer är att förhindra cirrosutveckling .De vanligaste orsakerna till cirros är i Sverige alkohol och kronisk hepatit C. Screening vid levercirros har tveksamt värde .Förekomsten av cirros i samhället är okänd även om prevalensen i västvärlden uppskattas till 3-5 procent [ 1 , 2 ] .Nästan hälften av alla fall upptäcks dock först i samband med obduktion [ 2 ] .I obduktionsstudier har man funnit förekomst av cirros i upp till 10 procent av fallen i Italien , men under 2 procent i Japan [ 3 ] .Hepatocellulär cancer , den histologiskt dominerande formen av primär levermalignitet , uppkommer i 60-90 procent av fallen i en cirrotisk lever , och drabbar oftare män än kvinnor [ 4-7 ] .Det finns däremot inget säkert samband mellan kolangiocellulär cancer och levercirros respektive
manligt kön [ 6 , 8 ] .Hepatocellulär cancer är en av världens vanligaste maligna tumörer [ 4 , 9 , 10 ] .De högsta prevalenssiffrorna rapporteras från Sydostasien samt södra Afrika [ 5 ] .I Sverige utgör primär levercancer mindre än två procent av alla tumörer , med ungefär 500 nya fall årligen [ 11 , 12 ] .Globalt sett har flertalet fall ett samband med kronisk hepatit B-virusinfektion , men även hepatit C-virus och alkohol anses spela en viktig etiologisk roll [ 5 , 6 , 13 , 14 ] .Den årliga risken att vid cirros drabbas av hepatocellulär cancer uppskattas till mellan 1 och 11 procent , oavsett etiologin till cirrosen [ 15-18 ] .Prevalensen av hepatocellulär cancer i en cirrotisk lever varierar i obduktionsmaterial kraftigt mellan olika delar av världen ( Tabell I ) .Allmänt anses det att cirros kompliceras av cancerutveckling hos 5-15 procent i lågincidensområden och hos 40-50 procent av patienterna i högincidensområden [ 22 ] .Multipelt växande hepatocellulär cancer i levervävnad
.Tabell I. Prevalensen , i procent , av hepatocellulär cancer i cirrotisk lever vid obduktion [ 1 , 19-21 ] .Betydelsen av cirrosens etiologiRisken att drabbas av hepatocellulär cancer varierar mycket beroende på cirrostypen ( Tabell II och III ) .I stort sett kan dock all cirros , även de sällsynta formerna som morbus Wilson och sekundär , biliär cirros , kompliceras av tumörutveckling [ 26 , 27 ] .Manligt kön förefaller dessutom vara en oberoende riskfaktor [ 7 , 24 ]I Tabell IV sammanställs resultaten av olika studier där man jämfört förekomsten av hepatocellulär cancer hos normalbefolkningen med den hos patienter med levercirros .Den stora spännvidden för den relativa risken inom en och samma grupp beror bland annat på att man i en del fall har följt patienter med exempelvis alkoholism oavsett om de hunnit utveckla cirros eller inte .Det genomsnittliga tidsintervallet från diagnos av etylcirros till cancerutveckling har angetts till mellan sex och åtta år [ 44 ] .Sambandet
mellan levercancer och cirros i Sverige undersöktes i två studier i Göteborg [ 45 ] .I den retrospektiva studien inkluderades 532 och i den prospektiva 73 patienter med hepatocellulär cancer , vilkas genomsnittsålder var 70 respektive 68 år .I de fall där icke tumörangripen levervävnad var tillgänglig för eftergranskning , fann man underliggande cirros i 72 respektive 69 procent av fallen .I den första studien fann man cirros hos 76 procent av männen och 63 procent av kvinnorna ( P < 0,01 ) .Motsvarande siffror i den prospektiva undersökningen var 82 respektive 45 procent ( P < 0,05 ) .I hela materialet var hepatocellulär cancer 2-3 gånger vanligare hos män än hos kvinnor , men hos icke-cirrotiker fanns det nästan ingen könsskillnad .Det förelåg ingen signifikant åldersskillnad mellan patienter med och utan levercirros .Genesen till levercirrosMakroskopiskt dominerade den mikronodulära typen av cirros ( 70 procent ) .Den vanligaste genesen till cirros var alkohol , men i många fall var
etiologin okänd ( Tabell V ) .Nästan en tredjedel av samtliga manliga patienter var alkoholister .Denna siffra skiljer sig visserligen inte nämnvärt från den stora andelen av alkoholism hos män som vårdas för andra somatiska sjukdomar [ 46 ] , men praktiskt taget alla alkoholister med hepatocellulär cancer hade samtidigt cirros .Den näst vanligaste orsaken till cirros var kronisk hepatit C-virusinfektion( Tabell V ) .Vid immunhistokemisk undersökning av icke tumörangripen levervävnad kunde man inte finna ett enda fall av hepatit B-virusinfektion [ 47 , 48 ] .Inte heller kunde något hepatit B-fall påvisas vid serologisk undersökning i den prospektiva studien [ 48 ] .Alla patienter med hepatocellulär cancer som hade behandlats för syfilis med oorganisk arsenik , hade också cirros ( Tabell V ) .Kronisk exponering för detta ämne kan leda till utveckling av leverfibros [ 6 ] och cirros [ 49 , 50 ] , och har tidigare också rapporterats öka risken för angiosarkom [ 49 , 50 ] .Tre patienter
hade undersökts angiografiskt med Thorotrast .Detta radioaktiva kontrastmedel användes flitigt på 1950-talet , men visade sig senare ansamlas i levern och orsaka olika former av levertumörer [ 51 , 52 ] och är därför numera avregistrerat .Cirros var varken känd eller ens kliniskt misstänkt före diagnosen av hepatocellulär cancer hos 71 respektive 58 procent av patienterna i de båda studierna .Cirros var dock oftare känd eller misstänkt hos alkoholister än hos övriga patienter , med 54 respektive 27 procent ( P < 0,001 ) .Liknande förhållanden fann man hos patienter med kronisk hepatit C-virusinfektion .Jämförelse mellan Sverige och högincidensområdenResultaten från den svenska undersökningen visar att levercirros hos patienter med hepatocellulär cancer är lika vanlig i Sverige som i högincidensländerna .Mikronodulär cirros , som var vanligast i den retrospektiva studien , dominerar i västvärlden , medan den makronodulära cirrostypen dominerar i Afrika och Asien [ 8 , 53 , 54 ] .Till skillnad
från dessa områden var den dominerande etiologin till cirros alkohol , medan kronisk hepatit , i synnerhet hepatit B-virusinfektion , var av underordnad betydelse .Det har hävdats att patienter med hepatocellulär cancer utan cirros är signifikant yngre än patienter med samtidig cirros [ 55 ] .I det svenska , helt oselekterade materialet fann man ingen åldersskillnad mellan dessa patientgrupper .Det anses att hepatocellulär cancer i västvärlden vanligen utvecklas som en komplikation till en känd och långvarig cirros , och att den presenterar sig kliniskt som en plötslig och snabb försämring av patientens allmäntillstånd [ 6 ] .I högincidensområden debuterar däremot de flesta patienter med sin cancer utan att tidigare ha haft vare sig anamnes , tecken eller symtom tydande på leversjukdom [ 6 ] .I en studie fann man att 64 procent av patienterna från områden där denna tumör är vanlig hade tyst cirros , medan cirros var okänd före cancerdiagnosen hos bara 36 procent av fallen från lågincidensområden
[ 56 ] .Resultaten från den svenska studien antyder dock att de flesta patienter som drabbas av levercancer , även i lågincidensområden , har en tidigare okänd cirros .Diskrepanserna mellan de redovisade resultaten beror sannolikt på inklusionsolikheter .Hepatocellulär cancer var vanligare hos män än hos kvinnor i den svenska studien , och detta är i överensstämmelse med vad man finner globalt .Den manliga dominansen var däremot betydligt mindre uttalad hos patienter med icke cirrotisk lever , och samma fynd , med undantag för en japansk studie [ 57 ] , har också rapporterats av andra [ 55 ] .Tabell II .Den sammanlagda , livslånga risken , i procent , för hepatocellulär cancer vid cirros av olika genes och typer [ 23-28 ] .Tabell IV .Relativ risk för hepatocellulär cancer vid olika tillstånd [ 5 , 28 , 35-43 ] .Tabell III .Kumulativ incidens , i procent , av hepatocellulär cancer vid cirros av olika genes och typer [ 18 , 29-34 ] .Inflammation ökar antalet spontana mutationerVid
kronisk hepatit B-virusinfektion kan virus-DNA inkorporeras i levercellsgenomet [ 13 ] .Teoretiskt skulle denna slumpmässiga process kunna orsaka en kromosomal skada som i vissa fall kunde vara direkt mutagen [ 5 , 13 , 58 , 59 ] .Risken för att detta sker torde öka ju längre tid hepatit B-virusinfektionen pågår [ 60 ] .Ovanstående mekanism kan inte förklara hur alkohol eller ett RNA-virus ( hepatit C ) kan leda till cancerutveckling , och man måste därför söka en annan förklaring .Varje process som orsakar kronisk inflammation leder också till ökad cellomsättning .Risken för spontana mutationer och malignisering av leverceller torde därmed öka [ 61 ] .Hög aktivitet i en cirros kan avspeglas i förhöjda värden på alfafetoprotein [ 62 ] , och dessa patienter löper stor cancerrisk [ 63 ] .Risken för cancerrecidiv hos behandlade patienter ökar också kraftigt om förhöjda värden noteras före eller efter behandling [ 64 , 65 ] .Man har också visat att patienter med aktiv cirros har
signifikant högre risk för cancerutveckling än patienter med stillsam cirros [ 66-68 ] .Det är således sannolikt graden av aktiviteten i den cirrotiska levern och inte underliggande orsak som påverkar cellomsättningen , och därmed ökar risken för hepatocellulär cancer .Tidsaspekten och åldersfaktornDe flesta kroniska hepatit B-virusbärare i de endemiska områdena smittas perinatalt [ 10 ] .Resultatet blir ofta en kronisk , subklinisk infektion som predisponerar för utveckling av hepatocellulär cancer långt senare i livet [ 10 , 58 , 69-71 ] .De flesta som drabbas av denna sjukdom i Afrika är medelålders män .Hepatit B-virus smittar oftast senare i livet i väst och leder då sällan till kronisk sjukdom .Detta kan delvis förklara den betydligt lägre debutåldern hos cancerfallen i Afrika och Asien [ 2 , 25 , 58 , 72 , 73 ] .Hepatit C-virusinfektion uppkommer vanligen i högre åldrar via blodtransfusion , förorenade nålar etc [ 74 ] .Infektionen blir ofta mera aggressiv , i synnerhet om man
utsätts för en stor mängd virus [ 75 ] , vilket kan förklara att tidsintervallet mellan smittotillfället och cancerutveckling är kortare än vid kronisk hepatit B-virusinfektion [ 76-79 ] .Alkoholism , den vanligaste orsaken till levercirros i västvärlden , drabbar också i regel först vuxna människor , vilket ytterligare kan förklara de stora geografiska variationerna i ålder hos patienter med levercancer .Tidsaspekten och åldern vid debuten av den inflammatoriska processen kan också förklara varför man vid obduktion finner hepatocellulär cancer i cirrotisk levervävnad i större utsträckning i högincidensområden än i västvärlden ( Tabell I ) .Jämfört med kroniska hepatit B-virusbärare i endemiska områden är dödsorsaken hos patienter med levercirros i västvärlden oftare annan ålders- eller alkoholrelaterad sjukdom än den primära leversjukdomen [ 80 ] .På motsvarande sätt drabbas , paradoxalt nog , nyktra alkoholister med levercirros oftare av hepatocellulär cancer än dem som fortsatt med
sitt missbruk , och dör till följd av detta [ 80 , 81 ] .Alkohol , hepatit B- och C-virus utövar synergistisk effekt , och patienter med cirros till följd av fler än ett av ovanstående agens utvecklar cancer tidigare [ 30 , 82-85 ] ( Tabell III ) .Förklaringen är sannolikt att den inflammatoriska processen blir mera uttalad , vilket leder till ökad cellomsättning och därmed större risk för spontana mutationer .Fall med hepatocellulär cancer i en icke-cirrotisk lever har också rapporterats hos patienter med kronisk hepatit B- och C-virusinfektion och alkoholism [ 4 , 5 , 86-89 ] .Det är tänkbart att den inflammatoriska processen i dessa fall ledde till tidiga spontana mutationer och cancer innan cirros hunnit utvecklas .Problem med screeningHepatocellulär cancer har mycket dålig prognos , delvis beroende på att den i regel upptäcks först i ett avancerat stadium [ 90 ] .Mot bakgrund av att levercirros innebär en ökad risk för cancerutveckling har man föreslagit allmän screening av dessa
patienter [ 2 , 91 ] med sonografi och kontroll av alfafetoprotein var sjätte månad [ 7 , 15 , 18 ] .Endast en mindre del av de patienter som kommer att drabbas av hepatocellulär cancer kan inkluderas i ett screeningprogram , eftersom cirros oftast är okänd före cancerdiagnosen .Sensitiviteten och specificiteten vid sonografi för upptäckt av små tumörer uppskattas i bästa fall vara 80-90 procent [ 94 ] .Värdet av alfafetoproteinbestämning är mycket begränsat , eftersom endast ungefär hälften av tumörerna utsöndrar alfafetoprotein , och vidare brukar signifikant förhöjda värden bara noteras vid stora tumörer [ 7 ] .Dessutom kan måttligt förhöjda värden vara ett uttryck för aktiviteten i grundsjukdomen [ 62 , 92 , 93 ] .Risken för både falskt negativa och falskt positiva värden är således stor .Falskt positiva fynd som hemangiom , cystor och regenerationsnoduli måste i en del fall utredas vidare .Fler undersökningar innebär komplikationsrisker , högre kostnader och inte minst en psykologisk
belastning för patienten .Tabell V. Sannolik etiologi till cirros hos patienter med hepatocellulär cancer i Göteborg .Behandling av hepatocellulär cancerHepatocellulär cancer kan endast botas med kirurgisk behandling [ 95 ] .Bäst resultat uppnås vid resektion av relativt små tumörer som uppkommit i en i övrigt normal lever [ 95 ] .Operation vid cirros är förenad med betydligt större risker på grund av bland annat en nedsatt leverfunktion [ 96 ] .Cytostatika har ett mycket begränsat värde vid behandling av hepatocellulär cancer [ 96 ] .Tumören kan också behandlas med kemoembolisering samt lokal injektion av starkt nekrotiserande ämnen som absolut alkohol [ 96 ] .Resultaten av olika publicerade studier är dock svårvärderade .Tidig cancerupptäckt garanterar tyvärr inte bot , och majoriteten av patienterna som behandlas med resektion eller lokalt dör till följd av recidiv eller metastaser [ 95 , 96 ] .En förklaring till detta är att även små tumörer ofta uppvisat mikroskopisk kärlinvasion
, och i en mindre andel av fallen har man till och med noterat kliniskt påvisbara metastaser [ 97 ] .Ett annat skäl är att grundsjukdomen , cirros , inte blivit botad .Levertransplantation användes tidigare som en metod att bota en avancerad tumörsjukdom .Tyvärr visade det sig att flertalet av de transplanterade patienterna fick cancerrecidiv [ 98 ] .Nyligen har man dock rapporterat bra resultat vid små tumörer [ 99 ] , varvid man även åtgärdat grundsjukdomen , cirros .Tveksamt om screening förbättrar prognosenMot bakgrund av den höga cancerrisken vid cirros samt möjligheten av kurativ terapi vid små tumörer förefaller föreslagna screeningprogram mycket logiska .Tyvärr har dock ingen kunnat visa att screening verkligen leder till en ökad överlevnad .I ett flertal randomiserade europeiska studier har man funnit att regelbundna kontroller med sonografi och bestämning av alfafetoproteinvärden inte leder till att man hittar fler potentiellt resekabla tumörer [ 17 , 100 , 101 ] .I en annan
rapport har man visat att allmän screening av cirrospatienter , trots mycket hög kostnad , på sin höjd kan leda till en endast obetydligt förbättrad överlevnad [ 102 ] .Rekommendationer om allmän screening av cirrospatienter vilar således snarare på ett allmänt tyckande än på vetenskaplig grund .Möjligen kan screening dock i vissa fall vara av värde .Profylax bästa åtgärdenDen viktigaste åtgärden för att minska mortaliteten i hepatocellulär cancer är tveklöst profylax .I västvärlden är det främst minskad alkoholkonsumtion som kan leda till lägre incidens av levercirros och därmed cancer .Serologiska kontroller av blodgivare samt ökad medvetenhet om risker med blodsmitta , och hur man skyddar sig mot denna , torde också på sikt leda till att incidensen av cirros till följd av kronisk hepatit B- och C-virusinfektion minskar .Globalt sett förefaller den viktigaste åtgärden vara vaccination mot hepatit B-virus .Målgruppen är främst nyfödda barn till infekterade mödrar .Behandling med
specifikt immunglobulin samt vaccin mot hepatit B-virus har visat sig vara effektiv i praktiken [ 103 , 104 ] , och olika vaccinationskampanjer har startats på skilda håll med stor framgång [ 105 , 106 ] .Nyligen har rapporterats att förebyggande av kroniskt bärarskap av hepatit B-virus leder till en minskad incidens av hepatocellulär cancer [ 107 ] .Andra åtgärder som syftar till att förhindra utveckling från en kronisk inflammation till cirros torde också ha betydelse för minskad incidens av hepatocellulär cancer .Viktigast kvantitativt sett är interferonbehandling av kronisk hepatit C-virusinfektion som i en del fall kan bota infektionen och därmed förhindra cirrosutveckling [ 108 ] .Det har även visats att interferonbehandling vid en redan etablerad cirros reducerar risken för hepatocellulär cancer , även om infektionen inte botas [ 109 ] .Alkohol och hepatit C viktigaste faktorerna i SverigeLevercirros är en klar riskfaktor för utveckling av hepatocellulär cancer , i Sverige liksom
globalt .Orsaken är sannolikt främst att den bakomliggande inflammatoriska processen leder till ökad cellomsättning och därmed ökar risken för spontana mutationer och på sikt malignisering av levercellerna .Både i högincidensområdena och i Sverige är cirros okänd före cancerdiagnosen i majoriteten av fallen .De vanligaste orsakerna till cirros vid hepatocellulär cancer i Sverige är alkohol och hepatit C-virus , medan hepatit B-virus , i motsats till högincidensområden , har kvantitativt underordnad betydelse .All levercirros , oavsett etiologin , kan på sikt kompliceras av hepatocellulär cancer .Risken ökar med aktivitetsgraden och är högre hos män .Screening vid cirros har tveksamt värde .Risken för hepatocellulär cancer kan dock påverkas gynnsamt om cirrosutveckling kan förhindras och om aktiviteten i en etablerad cirros kan minskas .
