Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Systemsjukdom
med generell kärlpåverkanHemorragisk feber med renalt syndrom ( HFRS ) och hantavirus pulmonary syndrome ( HPS ) är två hantavirusorsakade akuta febersjukdomar , med njur- respektive lungpåverkan som dominerande organmanifestation .Gemensamma patogenetiska drag är vasodilatation och kärlläckage .Studier av nephropathia epidemica , den skandinaviska formen av HFRS , har visat att den akuta sjukdomsfasen utöver njurpåverkan och trombocytopeni också inbegriper lungförändringar , med den alveolo-kapillära membranen som sannolikt säte för skadan .Förändringarna liknar principiellt dem vid HPS och förstärker intrycket av systemsjukdom med generell kärlpåverkan .Cytokiner och andra lösliga inflammationsmediatorer har kunnat associeras med dessa kärlförändringar .Hantavirus är höljeförsedda RNA-virus som ger persisterande infektion hos gnagare .Fylogenetiskt har hantavirus utvecklats parallellt med gnagarna , och varje hantavirus har en strikt association till sin art av gnagare .Värddjuret
härbärgerar virus utan att visa tecken på sjukdom .Överföringen av hantavirus till människa sker huvudsakligen genom inandning av damm från gnagarsekret .Någon vektorburen överföring av dessa zoonotiska agens har inte påvisats .Hemorragisk feber med renalt syndrom ( HFRS )Fram till omkring 1990 var hemorragisk feber med renalt syndrom ( HFRS ) den enda kända hantavirusorsakade sjukdomen , vars förekomst är begränsad till Asien och Europa .Hittills har fyra olika serotyper av hantavirus knutits till HFRS .Den allvarligaste formen med en dödlighet av 5-10 procent är koreansk hemorragisk feber , som orsakas av Hantaan virus och som diagnostiserats i 100 000-tals fall i Asien .I Skandinavien förekommer nephropathia epidemica ( NE ) , som orsakas av Puumalavirus , vilket sprids av skogssorken .NE är den beskedligaste formen av HFRS med en dödlighet kring någon promille .I de svåra fallen av HFRS kan fem sjukdomsfaser urskiljas [ 1 ] .Efter en inledande feberfas följer den hypotensiva
fasen .Utöver hypotension ingår här också trombocytopeni , samt hematuri och proteinuri som tecken på begynnande njurpåverkan .I slutet av första sjukdomsveckan inträder den tredje , oliguriska fasen , som följs av en polyurisk fas och därpå en lång konvalescensfas .Också i de mildare formerna av HFRS kan alla fem sjukdomsfaserna finnas , men de är då som regel mindre väl åtskilda .Hantavirus pulmonary syndrome ( HPS )Under 1990-talet har en ny sjukdom orsakad av hantavirus upptäckts .I sydöstra USA insjuknade under 1993 ett 40-tal individer i en akut febersjukdom , som inom några dygn utvecklades till ett icke kardiellt betingat lungödem med en dödlighet av ~50 procent [ 2 ] .Redan inom någon månad efter det först inträffade fallet kunde man med serologiska och molekylära metoder visa att det rörde sig om ett hantavirus .Det benämns Sin Nombre-virus och är relativt nära besläktat med Puumalavirus .Reservoaren finns hos en mus , deermouse , som under 1993 ökade starkt i antal i de
sydöstra delarna av USA , på grund av gynnsamma klimatologiska förhållanden med ökad tillgång på föda .Sjukdomen kallas hantavirus pulmonary syndrome ( HPS ) .Hittills har rapporterats ett par hundra fall av HPS .Njurpåverkan är som regel lindrig .Utöver Sin Nombre-virus har ytterligare hantavirus med förmåga att ge detta kliniska tillstånd identifierats i såväl Syd- som Nordamerika .Lungengagemang vid HFRSDen kliniska bilden vid HFRS domineras av allmänpåverkan och njurengagemang , medan lungpåverkan lätt förbises .Redan i de ursprungliga rapporterna av koreansk hemorragisk feber från 1950-talet angavs dock lungkomplikationer i 6 procent av fallen och lungödem med dödlig utgång i 2 procent .I studier av NE , den milda skandinaviska formen av HFRS , har röntgenologiska lungförändringar noterats i 23-53 procent av fallen [ 3-5 ] .Perihilära och basala interstitiella infiltrat har påvisats liksom också pleuravätska .Förekomsten av röntgenologiska fynd har varit relaterad till sjukdomens
svårighetsgrad [ 5 , 6 ] .Lungödem har rapporterats [ 5 ] .I bronksköljvätska från patienter i den akuta fasen av NE har ett ökat antal aktiverade makrofager , CD8-positiva T-celler och NK-celler påvisats [ 6 ] .Antalet CD4-positiva T-celler , B-celler och neutrofiler är däremot normalt .Således finns tecken på ett värdsvar i de nedre luftvägarna såsom man kan förvänta sig vid en virusinfektion .Hjärt- och lungfunktionen har undersökts under den akuta fasen av NE [ 7 ] .I 4 av 11 fall förekom arteriell hypoxemi .En minskad diffusionskapacitet för kolmonoxid och en ökad pulmonell clearance av inhalerad teknetium99m-märkt DTPA ( dietylentriaminopentaättiksyra ) till blodbanan påvisades .Hjärtfunktionen var däremot normal .Den mest sannolika förklaringen till den påverkade lungfunktionen var en skada motsvarande den alveolo-kapillära membranen .Vaskulär dysfunktion vid HFRSÖkad kapillärpermeabilitet och vasodilatation är karakteristiska drag vid HFRS [ 8 ] .I den hypotensiva fasen finner
man ofta ett högt hematokritvärde tillsammans med låga nivåer av serumprotein , vilket tyder på kapillärläckage .Vid obduktion av patienter med den svåra Hantaan virus-orsakade formen av HFRS har ödem och ibland även extravasalt utträde av erytrocyter observerats .När patienter dött i tidig hypotensiv fas har retroperitoneala ödem och effusion i olika kroppshålor förekommit .Njurpåverkan kan vid HFRS vara mycket uttalad och den oliguriska fasen kan gå till anuri .Försök att förklara detta på basis av immunologiska förändringar har inte varit framgångsrika , och inte heller finns stöd för att det rör sig om en direkt virusorsakad skada .I njurbiopsier från patienter med NE har de mest uttalade förändringarna setts i märgen med vasodilatation och interstitiellt ödem [ 3 ] .De glomerulära förändringarna har varit mer diskreta .Njurförändringarna kan således åtminstone till en del vara förenliga med ökad kärlpermeabilitet och vasodilatation , förändringar som i sin tur ger upphov till en
i första hand tubulär skada .Sammantaget förefaller den vaskulära dysfunktionen vara av helt central patogenetisk betydelse vid HFRS och helt eller delvis kunna förklara den här beskrivna njur- och lungpåverkan .Mediatorer bakom de vaskulära förändringarna vid HFRSUppkomstmekanismerna bakom den ökade kärlpermeabiliteten och vasodilatationen vid HFRS är inte kända .En aktivering av bradykininsystemet har påvisats liksom ökade serumnivåer av histamin , vilka bägge kan mediera vasodilatation och ökad vaskulär permeabilitet [ 8 ] .Vidare har man sökt associera sjukdomen till förekomst av virusspecifika antikroppar .Antikropparna finns som regel i serum redan när patienten insjuknar .Detta har fört tankarna till immunkomplex som inflammationsmediatorer , något som dock inte säkert kunnat kopplas till sjukdomspatogenesen .Under senare år har proinflammatoriska cytokiner föreslagits vara inblandade i patogenesen vid HFRS .I akut fas induceras TNFa och IL-6 och i flertalet fall också IL-10 [ 9
] .Plasmanivån av TNFa är förhöjd under hela den första sjukdomsveckan .I njurbiopsier kan man immunhistokemiskt påvisa en ökad förekomst av TNFa i områden med ökat antal inflammatoriska celler [ 10 ] .Flera observationer ger indirekt stöd för att TNFa kan ha en patogenetisk betydelse vid HFRS .Det finns en korrelation mellan graden av hypotension i den akuta fasen av NE och plasmanivån avTNFa [ 9 ] .Vidare har injektion av rekombinant TNFa på människa givit effekter liknande dem man finner vid HFRS .Häri ingår hypotension , ödembildning med påtaglig viktökning , trombocytopeni och specifika serumlipidförändringar [ 11 , 12 ] .I djurförsök har injektion av TNFa resulterat i ökad kärlpermeabilitet i lungor och andra organ , förändringar som inte setts efter injektion av andra cytokiner [ 13 ] .Hos råttor , slutligen , har höga doser av TNFa givit akut tubulär nekros , en bild som man kan se i svåra fall av NE .Det finns ytterligare stöd för att det nätverk av lösliga mediatorer där TNFa
ingår kan vara inblandat i patogenesen .En sådan iakttagelse gäller kväveoxid , en välkänd vasodilator .Tillsammans med mikrobiella agens har TNFa in vitro visats stimulera till induktion av kväveoxidbildning .I den akuta fasen av NE har man påvisat förhöjda plasmanivåer av nitrat/nitrit som är slutmetaboliter av kväveoxid [ 14 , 15 ] , och nivåerna var relaterade till både hypotension och plasmanivåerna av TNFa [ 15 ] .En annan faktor i nätverket är lösligt CD23 , som frisätts i cirkulationen efter klyvning på cellytan av den membranbundna formen av CD23 , det vill säga lågaffinitetsreceptorn för IgE .Lösligt CD23 inducerar proinflammatoriska cytokiner i celler in vitro .Nivån i plasma av lösligt CD23 är förhöjd under den akuta fasen av NE [ 16 ] .Sammanfattningsvis finns således en rad indirekta bevis för att TNFa och till TNFa kopplade mediatorer spelar roll i patogenesen vid HFRS ( Figur 1 ;[ 17 ] ) .Nyligen har rapporterats att svåra sjukdomsfall av NE är associerade till en haplotyp
av HLA , som innefattarB8- , DR3- och DQ2-alleler [ 18 ] .Förklaringen är inte känd .Av intresse i relation till detta fynd är att den mer ovanliga TNF2-allelen , som ofta är associerad med denna haplotyp , befunnits vara mer prevalent bland sjukhusvårdade patienter med NE än bland friska kontrollindivider , och att de TNF2-positiva patienterna hade svårare sjukdomsgrad [ 19 ] .TNF2-positiva individer anses kunna bilda större mängder TNFa vid inflammatorisk aktivering .Figur 1 .Cytokiner , kväveoxid och sjukdomsmanifestationer vid hemorragisk feber med renalt syndrom ( HFRS ) ;en patogenetisk förklaringsmodell .Gemensamma drag i patogenesen vid HFRS och HPSHFRS och HPS förefaller således vara patogenetiskt mindre väl åtskilda än vad som antyds av organmanifestationerna .Båda sjukdomarna inleds med en feberfas och följs av en fas som kännetecknas av vaskulärt läckage , hemokoncentration och hypotension .Vid HPS domineras bilden av ett icke kardiellt lungödem , men även vid HFRS finns
tecken på plasmaläckage i lungorna .Till skillnad från vid akut svår andningsinsufficiens ( ARDS ) ser man vid HPS och HFRS en ökning av mononukleära men inte – som vid ARDS – polymorfnukleära leukocyter i de nedre luftvägarna .I det fortsatta arbetet med att förklara patogenesen vid de båda hantavirussjukdomarna är det av avgörande betydelse att kunna identifiera den receptor som förmedlar virusangreppet på människan .Någon lämplig djurmodell för sjukdomarna finns inte .Även om hantavirus kunnat odlas i många olika typer av celler är det framför allt i endotelceller och makrofager som replikationen tycks ske .Nyligen har försök med humana endotelceller visat , att ß3-integrin kan fungera som receptor för upptag av Sin Nombre-virus [ 20 ] .I försöken kunde virusinfektionen hämmas med hjälp av antikroppar mot ß3-integrin .Dessutom ledde transfektion av virusresistenta celler med rekombinant a IIß3 eller a vß3 till att cellerna blev känsliga för infektion med Sin Nombre-virus .Fortsatta
receptorstudier kan tänkas ge förklaring till skillnaden i organmanifestation mellan de två sjukdomarna och bidra till att förklara kärlförändringarna .
