Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
En
växande grupp av ärftliga neurodegenerativa sjukdomar , inkluderande Huntingtons sjukdom , har visat sig orsakas av expanderade trebasparsupprepningar i sjukdomsgenen .Nya forskningsrön belyser likheterna mellan dessa polyglutaminsjukdomar och erbjuder förenklade diagnostikmöjligheter genom tillgång till DNA-baserade test .Det är nu 15 år sedan James Gusella och hans grupp i Boston lokaliserade genen för Huntingtons sjukdom till korta armen av kromosom 4 [ 1 ] .Upptäckten gav förhoppningar om en säkrare och tidigare diagnostik av denna svåra neurologiska sjukdom .Man hoppades även på en snar identifikation av sjukdomsgenen och dess genprodukt , vilket skulle kunna leda fram till en effektiv behandling av sjukdomen .Det visade sig emellertid att identifikationen av genen skulle bli svårare än förväntat och ta ytterligare 10 år [ 2 ] .Under senare år har dock antalet identifierade sjukdomsgener ökat dramatiskt , till stor del beroende på den snabba utvecklingen inom molekylärgenetiken
.Analysen av ett flertal gener som orsakar neurogenetiska sjukdomar har lett till upptäckten av en ny typ av dynamisk mutation där expanderade instabila trebasersupprepningar , s k trinucleotide repeats , orsakar sjukdom .Hittills har ett dussintal sjukdomar visat sig bero av denna typ av mutation , och de kan indelas i två huvudgrupper .Ena gruppen innefattar olika trinukleotidsekvenser …Den ena gruppen innefattar olika typer av expanderade trinukleotidsekvenser lokaliserade i icke-kodande DNA .Denna grupp inkluderar bland annat fragil X-syndromet där man ser -CGG/CCG-expansioner 5 ‘ om genen , dystrophia myotonica med en CTG-expansion i icke translaterade 3 ‘ -delen av genen och slutligen Friedreichs ataxi där GAA-expansioner är lokaliserade i genens intronsekvens [ 3-5 ] .Gemensamt för dessa sjukdomar är att DNA-sekvensen på den normala kromosomen bär ett relativt lågt antal repeats ( 5-50 ) medan den muterade kromosomen vid samma lokus kan bära hundratals till tusentals repetitioner
[ 6 ] .Dessa expanderade trinukleotidupprepningar leder till varierade kliniska manifestationer som drabbar olika organ men framförallt nervsystemet och därigenom yttrar sig som neurologiska sjukdomar …. den andra utgörs av tio neurodegenerativa sjukdomarDen andra gruppen utgörs av tio neurodegenerativa sjukdomar där den expanderade sekvensen i de flesta fall utgörs av en CAG-upprepning lokaliserad i den kodande delen av genen .I nio fall kodar denna region för en polyglutamindomän och dessa sjukdomar går därför även under benämningen polyglutaminsjukdomar .Den tionde sjukdomen , okulofaryngeal muskeldystrofi ( OPMD ) , orsakas även den av ett expanderat repeat i den kodande delen av sjukdomsgenen .Vid OPMD har den repeterade regionen sekvensen GCG , vilket kodar för aminosyran alanin ;OMPD kan följaktligen kallas en polyalaninsjukdom [ 7 ] .Bland polyglutaminsjukdomarna finner vi Huntingtons sjukdom ( HD ) , de spinocerebellära ataxierna ( SCA1 , 2 , 3 , 6 och 7 ) samt dentatorubral-pallidoluysian
atrophy ( DRPLA ) , spinobulbär muskelatrofi ( SBMA/Kennedys sjukdom ) och autosomalt dominant spastisk paraplegi ( ADPSP ) ( Tabell I ) .De olika sjukdomarna har jämförbart antal CAG-upprepningar där de normala generna generellt bär på 10-35 enheter .Den patologiska tröskeln för expansionernas storlek ligger runt 37-40 enheter , med en övre gräns som sällan överstiger 100-150 glutaminenheter .Undantaget är SCA6 där en glutamin-expansion på endast 20 enheter leder till sjukdom samt OMPD som ger symtom redan med 1-2 alaninexpansioner .AnticipationPolyglutaminsjukdomarna har många gemensamma drag .Alla är neurodegenerativa sjukdomar , som uppvisar en selektiv nervcellsdöd där de drabbade neuronens funktion är avgörande för sjukdomens symtom .Samtliga , med undantag av den X-bundna SBMA , är autosomalt dominant nedärvda .Vidare uppvisar alla dessa sjukdomar anticipation , dvs barnen tenderar att insjukna tidigare och med mer uttalade symtom än deras sjuka förälder .Det
finns en stark negativ korrelation mellan polyglutaminens längd och sjukdomssymtomens svårighetsgrad , där längre polyglutaminkedjor leder till tidigare sjukdomsdebut och snabbare sjukdomsförlopp .Anticipationen beror på att basparsupprepningarna ökar i antal från generation till generation .Ett slående exempel på detta fenomen är en svensk man som debuterade med SCA7 ( spinocerebellär ataxi med retinal degeneration ) vid 35 års ålder och som vid DNA-analys uppvisade 49 CAG-upprepningar , medan hans son debuterade i tidig småbarnsålder och avled bara några månader därefter .Sonen uppvisade vid DNA-test över 200 CAG-upprepningar , vilket demonstrerar den största ökningen av polyglutaminenheter som hittills rapporterats [ 8 ] .Tabell I. En sammanställning av de idag kända polyglutaminsjukdomarna .Olika sjukdomar , samma mekanism ?Trots intensiv forskning är ännu litet känt om mekanismerna bakom polyglutaminsjukdomarna .Av de nio sjukdomsgener med CAG-expansioner som hittills identifierats
är det bara två vars genprodukt har en känd normalfunktion ; androgenreceptorn som är förändrad i SBMA/Kennedy och den kalciumkanal som med relativt små CAG-expansioner orsakar SCA6 [ 9 , 10 ] .De nio generna har , förutom den repeterade regionen , inga påtagliga likheter i DNA-koden sinsemellan .Detta faktum , samt rapporter om patienter som trots deletioner i androgenreceptorgenen inte uppvisar neurodegenerativ sjukdom , har lett till en allmänt vedertagen teori att den expanderade polyglutamindomänen ger dessa proteiner en ny gemensam funktion , en s k gain- of-function , genom vilken den specifika nervcellsdöden uppstår .Denna teori stärks ytterligare av de musmodeller som konstruerats för de olika sjukdomarna .Man har visat att en transgen mus som bär på en expanderad polyglutamin utan omgivande gensekvens utvecklar neurodegenerativa symtom [ 11 , 12 ] .Vidare har man introducerat en expanderad polyglutamin i en gen , hypoxanthine phosphoribosyltransferase ( HPRT ) , som normalt
inte bär denna typ av domän .Möss som uttrycker denna form av HPRT utvecklar en fenotyp som liknar polyglutaminsjukdomarna hos människa [ 13 ] .Inklusionskroppar skadar neuroner ?Många frågor står dock ännu obesvarade , t ex varför bara vissa neuron tar skada av polyglutaminkedjorna trots att proteinerna i de flesta fall är uttryckta i alla analyserade hjärnregioner samt många andra av kroppens vävnader .Enteori är att de expanderade polyglutamindomänerna interagerar med andra faktorer och att det är dessa faktorer som svarar för cellspecificiteten .Sökandet efter denna typ av faktorer har pågått i många år , och även om många » polyglutaminpartners » har identifierats har expressions- och interaktionsmönster inte kunnat förklara den celltypsspecifika celldöd som observeras vid de olika sjukdomarna .Nyligen identifierades dock ett protein , leucin-rich acidic nuclear protein ( LANP ) , som interagerar med en expanderad form av ataxin-1 , det protein som orsakar SCA1 [ 14 ] .Detta protein
uttrycks också i första hand i de celler som primärt drabbas vid SCA1 , såsom lillhjärnans Purkinjeceller och delar av hjärnstammen , och anses därför vara en god kandidat för förmedlandet av cellspecificitet i denna sjukdom .Under 1997 gjordes en viktig upptäckt som kan börja förklara vad som orsakar celldöden i de utvalda neuronerna .Hos möss transgena för expanderat huntingtin ( proteinet som är muterat vid HD ) , samt i hjärnvävnad från HD- , SCA1- , SCA3- och SCA7-patienter , fann man så kallade nukleära inklusionskroppar , små proteinaggregationer i nervcellskärnorna .Dessa inklusionskroppar återfanns endast i hjärnans nervceller och främst i de av sjukdomen drabbade regionerna .Inklusionerna har visat sig innehålla det expanderade polyglutaminproteinet samt ubiquitin , ett intracellulärt protein som binder till andra proteiner som skall nedbrytas , i alla studerade fall .Hur dessa inklusioner bildas och i vilken utsträckning de bidrar till nervcellens död är ännu oklart [ 15-19
] .De senaste rönen inom detta område indikerar dock att dessa inklusionskroppar i sig inte orsakar nervcellsdöden , utan snarare utgör ett sätt för cellen att ta hand om de muterade och förmodat toxiska proteinerna [ 20-22 ] .Det har dock visat sig att expanderat huntingtin uttryckt in vitro och in vivo bildar aggregat och att dessa aggregat uppvisar en struktur som liknar de ß- pleated sheets som ses vid amyloidossjukdomar och Alzheimers sjukdom .Nya upptäckter har visat att de amyloidinlagringar som man ser vid familjär amyloidos med polyneuropati ( FAP-met 30 ) frigör syraradikaler med toxisk effekt på nervfibrer och annan omgivande vävnad [ 23 ] .Även i polyalaninsjukdomen OPMD är det sedan länge känt att drabbade muskelceller innehåller en form av nukleära inklusioner [ 7 ] .Spinocerebellär ataxi typ 7 ( SCA7 )I Sverige är Spinocerebellär ataxi typ 7 ( SCA7 ) , vid sidan av Huntingtons sjukdom , en av de vanligaste polyglutaminsjukdomarna .SCA7 , tidigare kallad olivopontocerebellär
atrofi typ III( OPCA III ) , är en cerebellär ataxi med retinal degeneration .Sjukdomen leder till neurologiska symtom som gångsvårigheter , talsvårigheter och synnedsättning .En av världens största SCA7-familjer med 20 sjuka personer har kartlagts i Västerbotten [ 24 ] .Analys av debutåldern i denna familj visar kraftig anticipation där debutåldern sjunker från ca 40 år till 0-1 år över tre generationer .Familjer med denna typ av cerebellär ataxi har beskrivits i flera olika delar av världen och i samtliga fall har den ansvariga genen visat sig vara lokaliserad till den korta armen av kromosom 3 .Genen för SCA7 identifierades helt nyligen av en forskargrupp i Frankrike [ 25 ] och visade sig , liksom alla de hittills kända SCA-formerna , innehålla expanderade CAG-upprepningar hos samtliga sjuka individer .Även i den svenska familjen visar analys av SCA7-genen att alla sjuka individer bär på en expanderad CAG-region .Vidare ser man en stark negativ korrelation mellan antalet CAG
och debutålder hos patienterna .I Sverige har idag ytterligare fyra familjer med SCA7 identifierats , där samtliga patienter bär expanderade CAG-repeats .Studier med genetiska markörer , s k haplotypanalys , har genomförts i samtliga svenska familjer och resultaten indikerar möjligheten att de fem släkterna har en gemensam anfader eftersom samtliga patienter har en specifik haplotyp i det område på kromosom 3 där SCA7-genen ligger [ 8 ] .Förenklad presymtomatisk och prenatal diagnostikDessa vetenskapliga genombrott inom forskningen kring Huntington och andra trinukleotidsjukdomar innebär att presymtomatisk och prenatal diagnostik dramatiskt har förenklats genom tillgången till DNA-baserade test ( Tabell I ) .Det är nu möjligt att genom analys av ett blodprov från en enskild individ fastställa om vederbörande är bärare av den sjukdomsframkallande förändringen i genen eller inte .Detta innebär en stor förenkling jämfört med tidigare indirekta DNA-analys , där man med hjälp av genetiska
markörer var nödgad att testa flera friska och sjuka släktingar .Detta innebar att släktingar med risk att bära på anlaget ofta inte ville eller vågade ställa upp för provtagning .Med den nya , direkta mutationsanalysen begränsas undersökningen till de personer som är intresserade och mogna att få denna information .Mutationsanalys av Huntingtons sjukdom , Friedreichs ataxi , dystrophia myotonica , fragilt Xa , Kennedys sjukdom/spinobulbär muskelatrofi samt SCA7 finns tillgänglig som diagnostiskt redskap vid ett antal klinisk-genetiska laboratorier i landet , bl a vid Norrlands Universitetssjukhus .
