Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Leukemibehandlade
barn förlorar sin immunitet mot mässling och röda hundSammanfattat* Prognosen för barn med leukemi har under de senaste 10-20 åren dramatiskt förbättrats tack vare en mer intensiv behandlingsregim , en regim som dock kan skada immunförsvaret avseende bl a mässling och röda hund .* För att kartlägga behovet av revaccinering undersöktes ett fyrtiotal barn efter avslutad cytostatikabehandling med avseende på kvarvarande immunitet mot vanliga vaccinationsantigener .* Nuvarande cytostatikaprotokoll medför att närmare hälften av alla barn efter behandlingen saknar skyddande antikroppsnivåer mot mässling och röda hund .Barn under 6 år vid diagnos tycks utgöra en riskgrupp för förlust av antikroppar .* Vid cytostatikabehandlingens slut bör kvarvarande immunitet undersökas , och revaccination erbjudas dem som inte är immuna .Omkring millennieskiftet sågs ett ökat antal fall av mässling i Sverige .I början av februari uppgick antalet insjuknanden till drygt 70 , en i jämförelse
med tidigare år hög siffra .Det gör det befogat att fästa uppmärksamheten på att det kan finnas grupper av barn , behandlade för leukemi eller andra cancerformer , som trots vaccinering mot mässling inte längre är immuna .Dramatisk förbättring av behandlingsresultatenVarje år insjuknar omkring 300 barn i cancer i vårt land , varav en tredjedel drabbas av leukemi .De senaste 20 åren har inneburit en dramatisk förbättring av behandlingsresultaten tack vare en förbättrad och mer intensiv cytostatikabehandling .I dagsläget beräknas tre av fyra barn med leukemi överleva och tillfriskna .Den förbättrade prognosen beror sannolikt också på ökade kunskaper om behandling av infektionskomplikationer .Kartläggning av immunologiska effekterBarncancervården i Sverige har länge strävat efter att ge familjen och det sjuka barnet » total care » , vilket inneburit att man förutom den onkologiska behandlingen även handlagt infektionskomplikationer och långtidsuppföljningen av barnet .Med ett ökat antal barn
som överlever leukemi har intresset för immunologiska effekter av sjukdomen och behandlingen ökat .Cytostatikabehandling ger upphov till neutropeni och låga nivåer av både B- och T-lymfocyter under behandlingsperioden , men efter avslutad terapi normaliseras de perifera blodvärdena inom ett år [ 1 , 2 ] .Det finns en stor beredskap för att upptäcka långtidskomplikationer av endokrin och neurologisk art inom barncancervården idag , medan kunskapen om eventuella immunologiska konsekvenser är mindre .För att försöka kartlägga behovet av revaccination hos barn som behandlats med det gemensamma nordiska cytostatikaprotokollet för akut lymfatisk leukemi ( ALL ) [ 3 ] genomfördes 1998-1999 en uppföljning av drygt 40 barn avseende antikroppsnivåer mot mässling och röda hund .I samarbete med Mikrobiologiskt och tumörbiologiskt centrum vid Karolinska institutet i Stockholm har vi velat fördjupa oss i detta kliniska problem .MATERIAL OCH METODVi studerade två grupper av barn som alla behandlats
för ALL , och som alla var i första remission .De var behandlade enligt vårt nordiska protokoll .Alla barn hade vaccinerats med MPR-vaccin ( mässling , påssjuka , röda hund ) innan de insjuknade i ALL .Den ena gruppen barn ( n=23 ) behandlades under senare delen av 1980-talet , medan den andra gruppen ( n=19 ) har fått sin behandling från 1992 och framåt .Skillnaden i behandling utgörs framför allt av att den senare gruppen fått en intensivare terapi med högre doser cytostatika [ 3 ] .Bestämning av antikroppsnivåerSerumprov togs från alla barn tidigast ett år efter det att behandlingen satts ut .Prov från barn behandlade under 1990-talet ( n=19 ) samtestades med prov från diagnosdatum .Antikroppar mot mässling och rubella bestämdes kvantitativt ( IU/mL ) med immunenzymatisk metodik .För mässling användes en egen metod ( virusstam Edmonton ) , för röda hund ett kommersiellt tillgängligt test ( Rubella IgG 2,0 IMx , Abbott ) .Metoderna refererar till WHOs internationella standardsera
för mässling respektive röda hund .Nivå för skyddande antikroppar sattes för mässling till> 0,2 IU/mL [ 4 ] , för röda hund till > 10 IU/mL [ 5 ] .RESULTATHur påverkar behandlingen långtidsimmuniteten ?I Figur 1 redovisas resultatet av antikroppsundersökningen mot mässling .Andelen icke-immuna ökar för den grupp som behandlades under 1990-talet , och närmar sig 50 procent .Detta kan sättas i samband med introduktionen av intensivare cytostatikabehandling .Liknande utveckling har vi sett för vaccinationsantigener såsom röda hund och polio .Vid studier av immunsystemets återhämtning har tidigare studier indikerat att både ålder och högriskleukemi kan vara riskfaktorer för förlust av antikroppar [ 1 ] .Ålder vid insjuknande visade sig vara av stor betydelse för risken att tappa immunitet under behandlingen .De barn som var icke-immuna var i genomsnitt 3 år ( 1,5-14 år ) vid diagnos , de immuna barnen var 7 år ( 1,5-14 år )( P=0,02 ) då de insjuknade i ALL .Effekt av sjukdom eller behandling
?I tidigare studier av immunitet efter cytostatikabehandling har man diskuterat huruvida de låga nivåerna av antikroppar kan bero på leukemin i sig , snarare än på terapin .I den grupp barn( n=19 ) behandlade under 1990-talet fanns sera från 16 barn sparade från diagnosdatum .I Figur 2 redovisas nivåerna av specifika antikroppar mot mässling och röda hund före och efter cytostatikaterapi .Nivån av antikroppar mot mässling var signifikant högre ( P=0,0001 ) före behandlingsstart liksom avseende nivån av antikroppar mot röda hund ( P=0,001 ) .Förväntad effekt av revaccination ?Av de icke-immuna barnen har till dags dato sju revaccinerats på vår mottagning .Efter tre månader analyserades vaccinationssvaret ; alla barn hade då uppnått skyddande nivåer av antikroppar mot mässling .Detta visar att revaccination är möjlig .Dock är uppföljningstiden alltför kort för att man med säkerhet skall veta om långtidsimmunitet uppnås med endast en booster-dos .Figur 1 .Åtta av 16 barn ( 33 procent )
cytostatikabehandlade mellan 1986 och 1991 var icke immuna mot mässling efter avslutad behandling , jämfört med nio av 19 ( 47 procent ) av de barn som behandlats sedan 1992 .Figur 2 .Nivån av specifika antikroppar mot mässling respektive rubella före och efter behandling .Data presenteras såsom median ( 10:e-90:e percentilen ) .Skillnader mellan grupperna har analyserats med Wilcoxon » signed rank test » .P=0 , 01 ( * * ) , P=0,001 ( * * * ) .DISKUSSIONVår studie visar att en stor andel av de barn som behandlats för leukemi förlorar antikroppar mot vaccinationsantigen som en effekt av cytostatikaterapin .Utvärdering av antikroppsnivåer lång tid efter vaccination är naturligtvis svår och beroende av många faktorer såsom vaccinationsfrekvens och sociala faktorer i olika samhällen .I en studie av Broliden och medarbetare [ 6 ] visade man dock att det hos 12-åriga friska svenska barn fanns en 98-procentig seroprevalens av antikroppar mot mässling efter den första MPR-vaccinationen vid 18
månaders ålder .Jämfört med detta är nivån av antikroppar mot mässling och röda hund hos barn behandlade för ALL mycket låg .Vi har bland dessa barn kunnat visa att förlust av specifika antikroppar sker som ett resultat av cytostatikabehandling snarare än sjukdom , då en majoritet av barnen var immuna mot mässling vid insjuknandet .Vi har också kunnat visa att när behandlingsprotokollen blev intensivare ökade antalet barn som är att betrakta som icke-immuna efter behandlingen .Med nuvarande protokoll närmar vi oss samma proportioner av icke-immuna barn efter cytostatikabehandling som man ser avseende patienter som genomgått benmärgstransplantation [ 7 ] .Ålder som riskfaktor för förlust av antikropparI vår grupp av barn visade sig låg ålder vid insjuknandet vara en riskfaktor för förlust av antikroppar mot mässling och röda hund .De barn som förlorade antikroppar var signifikant yngre vid diagnos .När det gäller just MPR-vaccination kan detta inte förklaras enbart av antal vaccinationstillfällen
, då boostern ju inte ges förrän vid 12 års ålder .Man kan spekulera huruvida det lilla barnets immunsystem och antikroppsproducerande celler är mer känsliga för kemoterapi än det äldre barnets .I vårt material utgjorde högriskleukemi i sig inte någon ytterligare risk för förlust av antikroppar , vilket kan bero på att andelen barn i varje riskgrupp var relativt liten .Mekanism bakom långtidsimmunitetFlera mindre studier har tidigare beskrivit fenomenet förlust av immunitet efter cytostatikabehandling , men de cellulära mekanismerna är fortfarande oklara .Man har länge förklarat långtidsimmunitet och bibehållandet av höga antikroppsnivåer med att minnes-B-celler hela tiden prolifererar och differentierar till antikroppsproducerande plasmaceller .För några år sedan framlades emellertid en ny teori [ 8-9 ] , där man övertygande visade att långtidsimmunitet härrör från långlivade plasmaceller i benmärgen , och att produktionen av antikroppar är oberoende av såväl minnes-B-celler
som antigen .Då modern cytostatikaterapi kraftigt påverkar benmärgen är det möjligt att förlust av långlivade plasmaceller ger upphov till de låga eller obefintliga nivåer av specifika antikroppar som ses efter behandling .Preliminära data från våra patienter visar att de icke-immuna barnen har lägre nivåer av plasmaceller i perifert blod .För närvarande pågår studier av barn under cytostatikabehandling , där vi kvantifierar antalet plasmaceller i benmärgen .Dessa studier kan förhoppningsvis bidra inte bara till klarläggande av orsaken till antikroppsförlust hos cytostatikabehandlade barn utan kanske också till ökad kunskap om långtidsimmunitet .Kliniska konsekvenserHur bör vi då handlägga våra patienter efter avslutad behandling ?Dessa frågor , liksom frågan huruvida situationen kan vara liknande för de vuxna patienter som behandlas med intensiv cytostatikaterapi , diskuteras inom onkologiska kretsar .Vi anser att man bör göra en immunitetskontroll åtminstone av barn och ungdomar efter
avslutad behandling .Våra data och tidigare studier har ju visat att revaccination är en framkomlig väg för att återigen uppnå immunitet .Det är möjligt att vi bör ta lärdom av våra kolleger på transplantationsklinikerna , och skräddarsy vaccinationsprogram för våra patienter [ 10 ] .Det vore olyckligt om barn som vårdats på grund av cancer skulle bli en reservoar för smittsamma sjukdomar i samhället .Likaledes olyckligt vore det om våra cancerpatienter skulle insjukna i allvarliga mässlingsinfektioner .
