Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Sammanfattat*
Immunsystemet balanserar ständigt mellan å ena sidan att utlösa skyddande immunsvar mot smittämnen och tumörer , å andra sidan immunologisk tolerans mot ofarliga strukturer .* Immunsystemet drivs och kontrolleras av ett stort antal signaler , cytokiner , som i infektionsförsvaret orsakar inflammation och vävnadsskada .* Fattigdomens patologi , karakteriserad av frekventa infektioner och undernäring , kan förvärras av att cytokiner ökar leptin som minskar aptiten och därmed ökar undernäringen .* Cytokiner , hormoner och neurotransmittorer visar ofta ett nära samspel .* IL-1 , IL-2 , IL-6 och TNF , bl a bildade i hypotalamus , stimulerar i ett komplext samspel HPA-axeln , påverkar näringsintag via leptinstimulering och insulinproduktion/insulinresistens .* Kan fetal-perinatal undernäring och frekventa infektioner påverka den tidiga programmeringen av immunsystem och energireglering ?Figur 1 .Antigen tas upp av en antigenpresenterande cell , oftast en dendritisk cell .Antigenet
bryts ner och presenteras för immunsystemets lymfocyter .Den dendritiska cellen kommer med hjälp av de lokala signalerna , cytokinerna , att avgöra om de lymfocyter som känner igen delar av det nedbrutna antigenet skall få utveckla ett immunsvar eller immunologisk tolerans .Människans immunsystem har utvecklats under några årmiljoner hos hominider och människor som levde ett avsevärt annorlunda liv , vad det gällde både infektionsförekomst och nutrition , än vad vi gör idag .Kan det vara så att detta immunsystem , trots sina många skyddande funktioner , inte fungerar riktigt optimalt i dagens samhälle där en stor del av världens befolkning lever i fattigdom och en annan stor del i överflöd ?Om immunsystemetDet ursprungliga stimulus som framför allt fått immunsystemet att utvecklas har säkerligen varit behovet av skydd mot patogena mikroorganismer .Immunsystemets uppgift , att selektivt reagera mot potentiellt farliga mikro- organismer , men inte mot egen vävnad eller födoämnen , ställer
stora krav på fininställda mekanismer som kan avgöra när en försvarsreaktion behövs .Immunsystemets T- och B-lymfocyter har specifika receptorer som känner igen 100 000-tals olika strukturer – antigener .När ett antigen presenterats för immunsystemet måste detta avgöra om ett skyddande immunsvar skall få starta , eller om immunologisk tolerans skall bli resultatet ( Figur 1 ) .I det senare fallet kommer inget eller ett nedreglerat svar att följa , som inte orsakar några biologiskt mätbara effekter ( exempelvis små mängder födoämnesantikroppar som är vanliga , men som inte orsakar några besvär ) .Denna styrning och fininställda balans är bland annat resultatet av ett 100-tal cytokiner , som sköter kommunikationen mellan de deltagande cellerna .Dessa är exempelvis lymfocyter , dendritiska celler ( de viktigaste antigenpresenterande cellerna ) , monocyter/makrofager , neutrofiler , eosinofiler , basofiler , NK-celler ( naturliga mördarceller ) , keratinocyter , epitelceller och endotelceller
( som bland annat också kan vara antigenpresenterande ) [ 1 ] .Ett 40-tal av dessa cytokiner är kemokiner med speciell förmåga att föra in inflammatoriskt aktiva celler .Denna komplexitet beror dels på kravet att åstadkomma reaktioner som kan känna igen och stoppa många olika sorters patogener och sannolikt maligna celler , dels på att denna reaktivitet i egen vävnad är inflammatorisk och vävnadsskadande och rent av kan döda i extremfall .Kontrollfunktionerna är därför många och långt mer sammanvävda än vi ännu kan överblicka .Immunsystemets inflammatoriska mekanismer får inte släppas lösa mot egna normala vävnader , mot födoämnen , mot tämligen oskyldiga inhalerade ämnen som pollen och kvalster , eller mot de egna tarmbakterierna som är vitala för vår hälsa .Immunsystemets aktiva svar i form av immunologisk tolerans förhindrar immunologiska sjukdomar , som autoimmunitet och allergier , och spelar sannolikt en roll vid inflammatoriska tarmsjukdomar .Vissa individer är högproducenter
av TNFKomplexiteten i immunsystemet är alltså avsevärd och långt förbi vad vi tidigare känt till .Det förekommer bland annat regelmässigt en polymorfism hos de gener som ansvarar för produktionen av cytokiner .Detta innebär att man i populationen kan finna individer som är högproducenter av det inflammationsskapande cytokinet TNF ( tumor necrosis factor ) som vi vet ingår i patogenesen för många sjukdomar .Dess kliniska betydelse stöds av de goda kliniska resultaten av att blockera TNF vid Crohns sjukdom och reumatoid artrit [ 2 ] .Det finns även resultat som talar för ökad risk för avstötning av såväl njur- som hjärttransplantat hos recipienter med allelen för hög TNF-produktion [ 3 , 4 ] .Vad gäller det för antigenpresentation och för cellförmedlad immunitet immunsuppressiva cytokinet IL-10 är resultaten motsägelsefulla .Hjärttransplanterade patienter med allelen för hög produktion av IL-10 tycks ha en minskad risk för avstötning , medan njurtransplanterade patienter med hög produktion
av IL-10 tycks ha en ökad risk för avstötning .Denna skillnad kan bland annat bero på olikheter i immunsuppressiv behandling och matchning för HLA-antigener mellan hjärt- och njurtransplanterade i dessa två studier .Behandlingen av njurtransplanterade patienter i den aktuella studien skiljer sig från den i Sverige gängse behandlingen , varför liknande studier i Sverige kanske kan klarlägga betydelsen av IL-10-genpolymorfismen .Sådana resultat talar för att vi kommer att nå en ökad förståelse för individuella variationer i kliniska förlopp av inflammatoriska tillstånd som allergier , autoimmuna sjukdomar , transplantatavstötning och infektionsförsvar i vävnader .Det är uppenbart att inte bara exponering för antigen , utan i hög grad den genetiska regleringen av cytokinsvaren bestämmer nivån på den immunologiska svarsreaktionen .Graden av inflammation , tolerans eller immunologisk sjukdom är i grunden beroende av kombinationen av alleler för vissa cytokiner och cytokinreceptorer
.Tidiga resultat talar för att en genpolymorfism för CD14-molekylen , receptorn för bakteriella lipopolysackarider på inflammatoriska celler som monocyter-makrofager , skulle kunna ha betydelse för risken att utveckla IgE-antikroppsförmedlade allergiska sjukdomar [ 5 ] .Intim sammankoppling med neuroendokrina systemetImmunsystemets breda förmåga till reaktion via noggrant inställda och balanserade signaler kanske förklarar att immunsystemet används i organismen långt utanför den uppgift vi vanligen tänker på , infektionsförsvaret .Immunsystemet är bland annat mycket intimt sammankopplat med det neuroendokrina systemet .Många cytokiner kommunicerar med centrala nervsystemet som har receptorer för bland annat IL-1a och b , IL-2 , IL-3 , IL-6 , IL-8 , M-CSF( monocyte-colony stimulating factor ) , GM-CSF ( granulocyte-monocyte-col- ony stimulating factor ) , och TGF-b ( transforming growth factor-b ) [ 6 ] .Några cytokiner tycks kunna bildas i hypotalamus .Passage via blod-hjärnbarriären
förekommer troligen , men är inte klarlagd .Celler i immunsystemet kan bilda de flesta peptidhormoner och neurotransmittorer [ 7 ] .Hormoner som prolaktin , leptin , a -melanocytstimulerande hormon och melatonin styr olika funktioner i immunsvaret och är i sin tur påverkade av flera cytokiner [ 8-11 ] .Immunsystemet har därtill rätt överraskande visat sig ha en viktig roll vid styrningen av graviditeten , från det befruktade äggets implantation i decidua till trofoblasternas utväxt , placentas produktion av hormoner och induktionen av prostaglandinsyntes som resulterar i förlossning [ 12 ] .Vidare visar sig immunsystemet vara inblandat i mekanismer av avgörande betydelse för nutritionen .Detta återkommer vi till nedan .Fattigdomens patologi och immunsystemetJordens befolkning har just passerat sex miljarder .Cirka 1,2 miljarder lever i extrem fattigdom , och deras antal förväntas öka med ytterligare en miljard inom några decennier .Med denna fattigdom följer en typisk patologi dominerad
av frekventa infektioner och undernäring .Av barn som dör före fem års ålder återfinns cirka 98 procent i fattiga länder [ 13 ] .Närmare 12 miljoner barn dör årligen , framför allt i infektioner som diarréer , andningsvägsinfektioner , mässling och malaria .För drygt 50 procent bidrar undernäring till dödsfallen .Hälften av Sydasiens barn och vart tredje av Afrikas är undernärda , och på flera håll förvärras detta tillstånd [ 14 ] .Även om goda insatser görs av bland annat WHO och UNICEF [ 14 ] så är de alldeles otillräckliga .Att utrota fattigdomen och därmed förebygga denna patologi vore helt genomförbart .De summor som behövs utgör bara en liten del av vad den industrialiserade världen använder årligen för glass , vin , vapen etc.Men var kommer immunsystemet in i detta ?Undernäringen , särskilt i form av även måttlig brist på vitamin A( > 100 miljoner barn ) och zink , skadar immunsystemet , medan först uttalad kalori-proteinundernäring hämmar immunsvaret [ 15 ] .Vi har nyligen sett
uttalade skillnader mellan etniska grupper i alleluppsättningen i kappagenerna för antikroppar mot den viktiga patogenen Haemophilus influenzae typ b [ 16 ] .Vi vet ännu inte om även sådana skillnader skulle kunna förklara sämre immunsvar och sämre skydd i vissa grupper [ 17 ] .Under den långa tid som hominider och människor levde som samlare och jägare uppträdde de sannolikt i små grupper – jordens befolkning var ännu 8000 f Kr endast cirka fyra miljoner .Risken för smittspridning var förmodligen begränsad och kosten var mycket annorlunda [ 18 ] , bland annat med ett fettintag kanske så lågt som tre procent [ 19 ] och med brist på mat periodvis .Leptinets förmåga att reglera aptit och energiomsättning [ 20 ] kan ha varit funktionell i denna situation .Men idag , med sex miljarder människor på jorden och med 96-98 procent av de nyfödda i de fattigaste länderna , är upprepade infektioner mycket vanliga på grund av trångboddhet , brist på rent vatten , latriner och utbildning .De flesta
av dessa barn är även undernärda .Vid i stort sett varje infektion ökar bland annat de inflammationsinducerande och symtomgivande cytokinernaIL-1 och TNF .Dessa cytokiner ökar leptinnivåerna , vilket anses vara en väsentlig orsak till aptitförlusten i samband med infektioner även om också andra faktorer bidrar [ 20-22 ] .Därtill ökar leptinet metabolismen och kroppstemperaturen , och minskar alltså födointaget och därmed kroppsvikten och fetthalten [ 23 ] .När barnet behöver all tillgänglig energi för att bekämpa infektionerna minskas dess möjligheter att göra det .Den energi som går åt i infektionsförsvaret minskar barnets tillväxt .U-landsbarnens ofta dåliga utgångsläge följs av en undermålig tillväxt med kortvuxenhet som resultat [ 14 ] .Detta späds sannolikt på av leptinets negativa roll .Undernäringens stress leder även till stimulering av den hypotalamiska- , hypofysära- , adrenokortikala- ( HPA ) – axeln och ökar kortisolnivån .Å andra sidan ingår leptin strukturellt i cytokinfamiljen
och fungerar som ett cytokin .Enligt färska resultat från djurförsök stimulerar leptin T-lymfocyter av typ 1 ( TH1 ) , de som står för cellförmedlad immunitet mot intracellulära parasiter [ 24 ] .Detta skulle kanske kunna stödja det infekterade och undernärda barnets infektionsförsvar .Enligt andra tidigare djurförsök ses dock framför allt defekten i cellförmedlad immunitet i samband med zinkbrist [ 25 ] .Nyligen har man observerat att zinkbrist ökar leptinnivåerna [ 9 ] .Samtidigt som leptin stimulerar TH1-celler , hämmar det TH2-celler .Det är därmed möjligt att antikroppssvar hämmas .Samtidigt kan leptin hämma TNF-inducerad dödlighet i försöksdjur och kan kanske balansera en del av de många skadliga effekterna av TNF [ 21 ] .Bilden av leptinets roll är ännu ofullständig , men kvar står att för det undernärda och ofta infekterade barnet i ett fattigt land har leptinet en komplicerad dubbelroll som troligen inte är helt av godo .En brittisk forskargrupp i Gambia fann nyligen
att dödligheten relaterade till födelsesäsong .Jämfört med barn födda under skördesäsongen så dog barnen födda under den regniga delen av året , med brist på föda och många infektioner , cirka tio gånger så ofta före 40 års ålder , mest i infektioner [ 26 ] .Orsakerna till denna drastiska skillnad är ännu oklar , men man kan diskutera eventuella negativa effekter på den tidiga programmeringen av immunsystemet , där bland annat leptin skulle kunna spela en viktig roll genom sina effekter på flera cellslag och organsystem [ 20 , 22 ] .Överflödssjukdomar och immunsystemetFetma och dess följdsjukdomar hypertoni , typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdomar har nått pandemiska proportioner [ 27 ] .Även i fattiga länder ser man drastiskt ökande problem med dessa sjukdomar .De uppträder särskilt i urbana populationer , och man diskuterar förekomsten av en » thrifty phenotype » [ 28 ] baserat på teorin om störd programmering i fetalt och neonatalt liv [ 29 ] .Tidig brist på näringsämnen skulle bädda
för sjukdomar senare i livet .För att anpassa sig till brist på föda blir dessa individer mer effektiva i att lagra energi .Därmed blir de även mer benägna för fetma .Studier av de bakomliggande mekanismerna vid fetma jämte följdsjukdomar har visat på den centrala roll HPA-axeln spelar [ 30 ] .Med denna mekanism kan individen på ett effektivt sätt klara akut stress genom att kortikotropinfrisättande hormon ( CRH ) inducerar ACTH , vilket resulterar i frisättandet av kortisol .Upprepad och/eller icke hanterbar stress kan medföra att HPA-axeln inte klarar av att normalisera nivån av kortisol .Detta kan bland annat resultera i hypertoni , fetma och så småningom insulinresistens .Återigen , var kommer immunsystemet in i detta ?Flera cytokiner har djupgående effekter på bland annat leptin och HPA-axeln .Sambanden är ännu inte klarlagda och uppenbart komplexa , men följande information finns .IL-1 , som kan bildas i hypotalamus , påverkar HPA-axeln och ökar leptinnivån [ 20 ] .IL-1 tycks
behövas för leptinets signalsystem och reglerar därtill insulinproduktion [ 31 ] .Vidare fungerar det som en tillväxtfaktor för hjärnan [ 32 ] .IL-2 , som också bildas i hypotalamus , stimulerar HPA-axeln , dels via CRH , dels via ACTH .IL-2 inducerar ACTH ännnu effektivare än CRH [ 7 ] .IL-6 , även bildat i hypotalamus , stimulerar likaså HPA-axeln [ 8 ] .IL-6 har påtagliga effekter på nutritionen genom att stimulera fettceller att ta upp glykos .Det stimulerar oxideringen av glykos och fettsyror , och frisätter glukagon , kortisol och insulin .IL-6 ökar värmeproduktion och mättnadskänsla via flera centrala mekanismer som prostaglandinsyntes och stimulering av CRH och HPA-axeln [ 33 ] .TNF ökar leptinnivån och stimulerar HPA-axeln .TNF kan , liksom IL-6 , bildas i fettceller .Överproduktion av TNF , som anses föreligga vid obesitas , orsakar insulinresistens [ 33 ] .Leptin , som framför allt bildas av fettceller , påverkar neuropeptid Y som har effekt på såväl tyreotropin , CRH och hypotalamus-hypofys-tyreoideaaxeln
som HPA-axeln .Nedreglering av neuropeptid Y via leptin resulterar i nedsatt aptit , ökad sympatikustonus och energianvändning , liksom ändring i den perifera metabola miljön [ 20 ] .Lågt leptin förefaller följas av lågt IL-10 , som är ett viktigt immunsuppressivt och anti-inflammatoriskt cytokin [ 34 ] .Denna information visar på en till synes central roll för en rad ofta inflammationsinducerande cytokiner som bland annat bildas vid de flesta infektioner , som IL-1 , IL-6 och TNF .Individer med den allel för TNF som leder till hög produktion kan förväntas att därigenom även få högre leptinnivåer [ 35 ] .Samtidigt reglerar glukokortikosteroider ner såväl cytokiner som leptin [ 22 , 36 ] .Detta är sannolikt en viktig kontrollfunktion .Leptinets roll är särskilt intressant tidigt i livet eftersom det bildas i avsevärd mängd i placenta och därmed ökar leptinnivåerna både hos fostret , den nyfödda och den gravida kvinnan .Samtidigt relaterar leptinet till
kroppsvikt och fetthalt , liksom hos vuxna .Leptinet skulle kunna ha en central roll för fostrets och den nyföddes utveckling .Leptin tycks kunna reglera tillväxt , stimulera hematopoes och lymfopoes samt inhibera insulinsekretion och reducera insulintranskription .Den nyfödde nås även av leptin via bröstmjölken [ 20 , 36 ] .Nyligen har vi i en råttmodell kunnat visa att restriktioner i intaget av vissa essentiella fettsyror i moderdjurets kost kan användas för att reglera leptinnivåerna hos avkomman [ opubl data ] .Vi har vidare preliminära resultat som antyder att en isokalorisk kost med kvalitativt olika fettintag även ger immunologiska effekter hos det unga djuret [ opubl data ] .Med hänsyn till att fettprofilen i kosten drastiskt förändrats i västvärlden under de senaste decennierna kan det inte uteslutas att tidig påverkan på leptin och immunologisk reaktivitet kan ha betydelse för den dramatiska ökningen av allergier och diabetes som vi nu ser .Det förefaller alltså sannolikt att
tidiga störningar i näringsintaget kan ge påtagliga långtidseffekter .Detta och möjligen också frekventa infektioner skulle kunna påverka utvecklingen och kanske styra den tidiga programmeringen av barnet så att bland annat dess immunsystem och HPA-axel kan orsaka problem , eventuellt sjukdom , senare i livet .Men det är också möjligt att vi med mera kunskaper kan lära oss att styra denna programmering rätt .Studierna i Gambia kan komma att ge oss avgörande information om denna problematik .Kanske kan de visa hur tidiga infektioner och/eller felnäring kan orsaka ett dåligt fungerande immunsystem med en drastiskt ökad dödlighet , framför allt i infektioner senare i livet .
