Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Laskerpriset
1999 gick till tre jonkanalforskare , Clay Armstrong , Bertil Hille och Roderick MacKinnon .De belönades för sina banbrytande studier av de molekylära mekanismer som reglerar den elektriska signaleringen i hjärna och muskler .Tillsammans har de lagt grunden för den moderna uppfattningen om jonkanalernas molekylära struktur .Kliniskt har denna kunskap fått speciell betydelse för vår förståelse av hur farmaka som narkosmedel , lokalanestetika , antiarytmika och antiepileptika fungerar .Albert Laskers pris för basal medicinsk forskning gick 1999 till Clay Armstrong , University of Pennsylvania , Bertil Hille , University of Washington , och Roderick MacKinnon , Rockefeller Institute för deras banbrytande studier av de molekylära mekanismer som reglerar den elektriska signaleringen i hjärna och muskler .En del av glansen kring denna händelse beror på att ett mycket stort antal av Laskerpristagare också får Nobelpriset ( 59 sedan 1946 ) .Hodgkin-Huxleymodellen ett genombrott som
gav NobelprisKroppens elektriska signalsystem bygger i grunden på att alla celler är elektriskt laddade .Insidan är negativt laddad i förhållande till utsidan .Själva nervimpulsen , aktionspotentialen , utgörs av en snabb ändring av denna spänningsskillnad som fortleds längs nervcellernas långa utskott .Genombrottet när det gäller förståelsen av de underliggande mekanismerna kom med Hodgkins och Huxleys klassiska studier i början av 1950-talet .Med hjälp av en ny teknik , voltage-clamptekniken , fann de att aktionspotentialen i bläckfiskars jätteaxoner orsakas av tids- och spänningsberoende natrium- och kaliumströmmar genom membranen .De kunde kvantifiera dessa strömmar och utvecklade och utnyttjade en matematisk modell till de första datorsimuleringarna av aktionspotentialen .För sitt arbete tilldelades de Nobelpriset 1963 ( men märkligt nog aldrig Laskerpriset ! ) .Lyckosam generalisering av modellenDen förste att använda voltageclampteknik på nervfibrer från evolutionärt yngre djurarter
var Bernhard Frankenhaeuser på Karolinska institutet .Han visade att Hodgkin-Huxleymodellen kunde tillämpas på myeliniserade nervfibrer från grodor .Detta kunde sedan generaliseras ytterligare och utsträckas till andra typer av celler och andra strömmar med annorlunda kinetik ; kalcium- och kloridströmmar och andra typer av natrium- och kaliumströmmar .Denna generalisering av Hodgkin och Huxleys idéer kom att bli lyckosam , nästan för lyckosam .Under en lång period kom huvudmålet för den biofysiska forskningen att vara tillämpningen av deras modell på andra retbara celler snarare än att försöka förstå de underliggande molekylära mekanismerna .Bland de få som vågade sig på sådana försök var Clay Armstrong och Bertil Hille .Armstrong och Hille lanserade jonkanalmodellenMed hjälp av sofistikerade elektriska mätningar och med olika farmakologiska verktyg lade Armstrong och Hille under 1960- och 1970-talen grunden för den moderna uppfattningen av hur nerver fungerar , nämligen att membranströmmarna regleras av och flyter genom specifika membranproteiner , jonkanaler .Fastän enkla porer genom cellmembranen funnits med i bilden sedan Brückes studier i mitten av 1800-talet var det inte förrän med Armstrongs och Hilles insatser som en jonkanalmodell med en central vattenfylld por blev allmänt omfattad .Själva beviset för att det handlade om vattenfyllda porer och inte om andra transportmekanismer kom med Neher och Sakmanns utveckling av patch-clamptekniken , för vilken de fick Nobelpriset 1991 .De kunde visa att ingen annan mekanism kunde förklara de stora mängder joner som flöt genom en jonkanal under aktionspotentialen .Armstrong utforskade tungmetallers effekt på nerverArmstrong kom att ganska nära följa den forskningslinje som Hodgkin och Huxley påbörjade .I sitt laboratorium på den i neurofysiologiska sammanhang legendariska marinbiologiska stationen i Woods Hole studerade han med voltage-clampteknik jätteax- oner från bläckfiskar .Han klarlade tidigt med farmakologiska
metoder att poren hos spänningsreglerade jonkanaler har en vid inre mynning och att själva porten till poren sitter nära denna inre mynning .Han var ( tillsammans med Francisco Bezanilla ) den förste att registrera de mycket små strömmar som föregår själva öppnandet av poren ( gating-strömmar ) och kunde föreslå en mekanism för hur laddningar i kanalproteinet rör sig för att öppna poren .Han är också en av pionjärerna när det gäller studiet av tungmetalleffekter på nerver .Modulerade receptorhypotesen Hilles verkHille utnyttjade den teknik som utvecklades av Frankenhaeuser och studerade de mer komplexa myeliniserade axonerna .Han kom tidigt att intressera sig för kanalernas egenskap att selektivt släppa igenom olika joner och kunde genom att testa olika molekylers förmåga att penetrera olika kanaltyper uppskatta pordiametern i de olika typerna .Resultaten ledde vidare till en mekanistisk modell för själva selektivitetsprocessen , ett selektivitetsfilter där negativa laddningar spelar
en viktig roll .Hille kom också att inta en framträdande position i studierna av den lokalanestetiska verkningsmekanismen .Han foreslog att lokalanestetika blockerar kanaler genom att plugga igen poren och att lättheten att blockera varierar med kanalens tillstånd .Lokalanestetika binds lättare om kanalen är öppen eller inaktiverad än när den är stängd .Denna hypotes , den modulerade receptorhypotesen , dominerar fortfarande fältet .Figur 1 .Armstrongs och MacKinnons bild av en K-kanal .Notera hur huvuddragen i Armstrongs modell finns med i MacKinnons detaljstruktur .Från » Nature structural biology » , volym 5 , sidan 421 .Figur 2 .Hilles bild av en Na-kanal och av hur olika toxiner och farmaka binds .LA står för lokalanestetika och BTX och TTX för pilgiftgrodornas batrachotoxin respektive blåsfiskens tetrodotoxin .Bilden är från » Ionic channels of excitable membranes » , 1984 .MacKinnons detaljstruktur verifierade hypotesenSom resultat av dessa och andra studier framträdde gradvis
en bild av jonkanalernas struktur där själva poren omfattade ett yttre selektivitetsfilter , en inre vestibul där större kanalblockerande molekyler kunde bindas , med öppnings- och stängningsmekanismen i den inre mynningen .Denna model !fick en slående konfirmering när Roderick MacKinnon 1998 kunde presentera den första kristallografiska strukturbilden av en jonkanal .Det handlade här om en evolutionärt primitiv , pH-reglerad K- kanal från bakterien Streptomyces lividans .MacKinnon kunde ge en detaljbild av kanalstrukturen med en precision på 3,2 Å .Denna bedrift kom av tidskriften Science att klassas som det tredje viktigaste vetenskapliga framsteget under 1998 .Det är anmärkningsvärt att den presenterade strukturen av MacKinnons primitiva K-kanal visar så stora likheter med den hypotetiska modell för den mer komplexa spänningsreglerade K-kanalen som Hille och Armstrong diskuterade redan i början av 1970-talet ( Figur 1 ) .Just nu väntar världen på den första röntgenkristallografiska
strukturbilden av en spänningsaktiverad K- kanal .Vid besök i Sverige nyligen medgav MacKinnon att han försöker bli först här också .Bok om jonkanaler har bildat skolaBilden av hur kunskapen om kanalernas struktur och funktion växt fram beskrivs mästerligt av Hille i hans numera klassiska » Ionic channels of excitable membranes » , som har kommit ut i två upplagor ( i laboratorierna världen över benämnda efter färgen på omslaget ; den svarta kom 1984 och den röda 1992 ) ( Figur 2 ) .Den har skolat en hel generation av biofysiker och influerat neurobiologin , fysiologin och membranbiofysiken .Vi kan inom kort förvänta oss en tredje upplaga .När jag träffade honom senast grubblade han på vilken färg omslaget skulle ha .Han lutade åt grönt .Vetenskapsfilosofiska konsekvenserDen slående och märkliga överensstämmelsen mellan Hilles och Armstrongs tidiga modeller och MacKinnons detaljstruktur har också vetenskapsfilosofiska konsekvenser .Den kan ses som ett inlägg i den vetenskapsfilosofiska
konflikten mellan olika teorier om vad vetenskapliga hypoteser egentligen säger .En riktning , instrumentalismen , menar att vetenskapliga hypoteser ytterst bara är matematiska hypoteser och i princip inte säger något om en underliggande verklighet .En annan riktning , realismen , har den mer ambitiösa inställningen att vetenskapliga hypoteser faktiskt försöker beskriva en underliggande verklighet .Kanske oväntat dominerar idag instrumentalismen den filosofiska debatten .Men mycket talar för att denna riktning är en ganska steril filosofi .Mest har argumenten hämtats från fysiken .Men Armstrongs och Hilles arbete kan ses som ett argument hämtat från biologin .De som vågade sig på att utveckla mekanistiskt realistiska kanalmodeller gjorde det i en anti-instrumentalistisk anda och visade sig få rätt .De mer instrumentalistiskt lagda forskare som ansåg det alltför vågat att spekulera om underliggande strukturer kom däremot inte att bidra nämnvärt till kunskapsutvecklingen .Ett led i
kampen att minska mänskligt lidandeSammanfattningsvis har Armstrong , Hille och MacKinnon tillsammans skapat en bild av jonkanalernas struktur och funktion som är av fundamental betydelse för vår förståelse av hur nervsystemet , muskier och endokrina organ fungerar .Därmed är den också av fundamental betydelse för vår förståelse av hur farmakologiska substanser som direkt reglerar jonkanaler fungerar ; hur narkosmedel , lokalanestetika , antiarytmika och antiepileptika reglerar nerv- och muskelaktivitet exempelvis .Jonkanalforskningen är i själva verket basen för en stor del av den moderna farmakologin .Men den är också på väg att få en allt större direkt klinisk roll .En rad sjukdomar beror på genetiska kanaldefekter ; sjukdomar som cystisk fibros , vissa hjärtarytmier och olika myotonier .Och fler upptäcks .Därmed blir Armstrongs , Hilles och MacKinnons arbete ett mer påtagligt led i mänsklighetens kamp att minska lidande .*
