Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
En
studie av biotillgänglighetSammanfattat· I en studie evaluerades per- orala antibiotika i syfte att minska läkemedelkostnaderna och förenkla administrationen av antibiotikaprofylax vid övre gastrointestinal kirurgi .· 16 konsekutiva patienter med sjukdom i ventrikel , lever , gallvägar eller pankreas , och utan känd motilitetsstörning i mag-tarmkanalen , ingick i studien .Trimetoprim-sulfametoxazol och metronidazol gavs peroralt på morgonen i engångsdos oberoende av när på dagen operationen skulle genomföras .· Endast 37 procent av patienterna uppnådde adekvata plasmakoncentrationer [ ³ MIC-värdet för Enterobacteriaceae-stammar ) av sulfametoxazol , medan patienter med kraftig obesitas eller malign sjukdom med samtidig leverpåverkan uppvisade alltför låga plasmakoncentrationer av sulfametoxazol .· Den använda regimen med peroral antibiotikaprofylax kan inte rekommenderas rutinmässigt vid elektiv övre gastrointestinal kirurgi .Mer än 20-30 procent av antibiotikaanvändningen på sjukhus
utgörs idag av profylax .Syftet med att ge antibiotikaprofylax inför kirurgiska ingrepp är att minska morbiditet och mortalitet i postoperativa infektioner , och därmed också ge minskade vårdtider .Antibiotikaprofylax ges oftast intravenöst och i enkeldos av medel som är aktiva mot såväl aeroba som anaeroba bakterier .Denna profylaxform är dyr och resurskrävande , samtidigt som det finns risk för felaktig administration .Det finns också risk för att medel med kort halveringstid ges antingen för tidigt eller för sent i förhållande till operationsstart [ 1 ] .Detta har bl a inneburit att man under senare år har övergått till peroralt administrerad antibiotikaprofylax vid elektiv gastrointestinal kirurgi [ 2 , 3 ] .Använda preparatMetronidazol används mot anaeroba bakterier både som profylax och vid terapi .Preparatet absorberas fullständigt efter peroral administration , har en halveringstid på åtta timmar och risken för resistensutveckling är liten .Kombinationen trimetoprim-sulfametoxazol
( TMP/SMZ ) används bl a mot urinvägsinfektioner , men har mera sällan använts som en del av antibiotikaprofylaxen vid övre gastrointestinal kirurgi .Preparatet har en snabb och fullständig absorption efter peroral administration och en halveringstid på omkring tio timmar .Preparatet har god effekt mot i tarmfloran förekommande olika typer av enterobakterier .Resistensutveckling mot TMP/SMZ hos enterobakteriestammar hos patienter i Uppsala län har legat konstant på omkring 10 procent sedan 1996 [ A Tammelin , avdelningen för klinisk mikrobiologi , Akademiska sjukhuset , Uppsala , pers medd , 1999 ] .Detta gör kombinationen till ett potentiellt värdefullt medel vid antibiotikaprofylax .TMP/SMZ i kombination med metronidazol skulle teoretiskt kunna fungera lika bra som intravenös profylax , under förutsättning att patienterna har en normalt fungerande mag-tarmkanal .Studiens syfteSyftet med studien var att se om per- oral antibiotikaprofylax bestående av TMP/SMZ och metronidazol administrerat
på morgonen som en engångsdos kunde vara ett alternativ inför elektiv övre gastrointestinal kirurgi .Kravet för att man teoretiskt sett skulle kunna rekommendera denna kombination var att plasmakoncentrationen av SMZ vid operationens start och slut låg över minsta hämmande koncentration , » minimal inhibitory concentration » ( MIC ) för enterobakterier .MATERIAL OCH METODPatienter som skulle genomgå elektiv operation på grund av ventrikel- , lever- , gallvägs- eller pankreassjukdom ingick i studien .Patienter med motilitetsstörningar i mag-tarmkanalen , känd allergi mot sulfametoxazol eller trimetoprim , eller patienter som fått någon form av antibiotika inom 48 timmar exkluderades .Alla patienter var fastande från midnatt dagen före operationen ;alla duschade och tvättade sig med klorhexidin ( Hibiscrub ) preoperativt .Patienterna fick TMP 160 mg , SMZ 800 mg ( Eusaprim ) och 2 g metronidazol ( Elyzol ) på operationsdagens morgon klockan 06.30 , oavsett när på dagen de skulle
opereras .Exakta tider för tablettintag , liksom aktuellt serumkreatinin , leverstatus ( bilirubin , alkalisk fosfatas , alaninaminotransferas , aspartataminotransferas ) , vikt och längd noterades .På operationsavdelningen togs ett venprov vid operationens början och slut för koncentrationsbestämning av SMZ i plasma .De exakta tidpunkterna för provtagningarna noterades .Venproven skickade omedelbart till kliniskt kemisk avdelning för närmare analys .Den totala sulfametoxazolkoncentrationen i plasma bestämdes fotometriskt [ 4 ] .För statistisk analys användes ett icke parametriskt test , Wilcoxontest .Statistisk signifikans ansågs föreligga vid P < 0,05 .Antibiotikakänsligheten räknad somMIC för relevanta gramnegativa enterobakteriestammar ( E coli , Klebsiella och Proteus ) är för TMP-SMZ enligt Svenska referensgruppen för antibiotikafrågor ( RAF ) 16 mg/l ( TMP 0,8 mg/l och SMZ 15,2 mg/l ) .Adekvat profylax ansågs föreligga om koncentrationen av totalt SMZ i plasma låg över 15,2 mg/l
vid operationens start och slut .Figur 1 .Tidpunkter för operationens början och slut för de 16 patienterna samt plasmakoncentration av sulfametoxazol ( SMZ ) .Minsta hämmande koncentration , » minimal inhibitory concentration » , MIC( 15,2 mg/l för relevanta enterobakteriestammar ) markeras med streckad linje .Tabell I. Kliniska karakteristika och total plasmakoncentration av sulfametoxazol ( SMZ ) vid start och slut av operationen hos patienter som fått peroral antibiotikaprofylax .Minsta hämmande koncentration ( MIC ) för SMZ för enterobakterier är 15,2 mg/l .RESULTAT16 konsekutiva patienter ( 15 kvinnor , en man ) med en medianålder på 51 år ( spridning 26-85 år ) ingick i studien .Sjukdomar och operativa ingrepp framgår av Tabell I. Den genomsnittliga operationstiden för samtliga var 205 minuter ( median ; spridning 90-315 minuter .Figur 1 ) .Samtliga patienter hade normalt serumkreatinin .Tio patienter ( 63 procent ) hade plasmakoncentrationer av SMZ under MIC , sex patienter
( 37 procent ) hade värden över MIC såväl vid operationens start som vid dess slut .Av de tio patienter som hade koncentrationer under MIC fann man hos sju att SMZ-koncentrationen låg under MIC såväl pre- som post- operativt ; tre hade koncentrationer över MIC vid operationsstart .Hos fem av patienterna var plasmakoncentrationen av SMZ under 8 mg/l .OperationstidOperationstiden för patienterna med koncentrationer över MIC var 138 minuter ( median ; spridning 95-200 minuter ) , medan den för patienter med SMZ-koncentrationer under MIC var 231 minuter ( spridning 90-315 minuter ) .Patienter med låga koncentrationer av SMZ hade statistiskt signifikant längre operationstid än patienter med adekvata koncentrationer ( P < 0,02 ) .Det fanns ingen statistisk skillnad i SMZ-koncentration mellan patienter som blev opererade tidigt respektive sent på dagen ( Tabell I , Figur 1 ) .Alla patienter med låga plasmakoncentrationer av SMZ blev opererade under förmiddagen ( Tabell I , Figur 1 ) .SjukdomsspektrumAv
de 16 patienter som ingick i studien hade åtta benigna sjukdomar .Av dessa åtta genomgick sex konventionell eller laparoskopisk » gastric bypass » på grund av obesitas .En av dessa ( patient nr 1 ) blev reopererad för banderosion och var vid operationstillfället i det närmaste normalviktig .Övriga patienter med obesitas var kraftigt överviktiga ( kroppsmasseindex , BMI , 39-60 kg/m2 ) ;samtliga hade SMZ-koncentrationer under MIC-värdet ( Tabell I ) .De övriga två patienterna med benigna sjukdomar hade båda SMZ-koncentrationer över MIC-värdet ( Tabell I ) .Patienten med sten i koledokus hade normala leverprov och var inte gallvägsavlastad preoperativt .De resterande åtta patienterna hade maligna sjukdomar .Tre patienter ( med ventrikelcancer , levermetastas från en tidigare opererad tunntarmscancer , lymfom i pankreas ) uppnådde SMZ-koncentrationer över MIC .Ingen av dessa patienter var preoperativt gallvägsavlastad eller uppvisade patologiska leverprov .Övriga fem patienter
hade SMZ-koncentrationer under MIC .Av dessa patienter hade två adenokarcinom i pankreas , båda var preoperativt gallvägsavlastade och hade patologiska leverprov .En patient med ett extrahepatisk kolangiokarcinom hade patologiska leverprov , men var inte avlastad .En patient med papillcancer var preoperativt gallvägsavlastad och hade normala leverprov .En patient med levermetastas från en tidigare opererad koloncancer uppvisade normala leverprov och var inte preoperativt gallvägsavlastad .Sammanlagt sex patienter ( 37 procent ) - tre med benign , tre med malign diagnos - uppvisade adekvata SMZ-koncentrationer i plasma .Ingen av dessa patienter var kraftigt överviktiga , ingen hade patologiska leverprov eller var preoperativt gallvägsavlastade .DISKUSSIONDenna studie visar att peroral antibiotikaprofylax given som en enkeldos omfattande TMP/SMZ och metronidazol inte kan anses vara adekvat om den ges till kraftigt överviktiga patienter eller till patienter med maligna sjukdomar i lever
, gallvägar eller pankreas , särskilt om samtidig påverkan på levern föreligger .Endast sex av patienterna hade SMZ-koncentrationer över MIC .Hos dessa patienter uppnåddes adekvata plasmakoncentrationer under det operativa ingreppet oavsett vid vilken tidpunkt på dagen operationen utfördes .Man fann ett signifikant samband mellan operationstidens längd och förekomsten av låga SMZ-koncentrationer .Hos sju av de tio patienterna med låga koncentrationer var värdena låga redan vid operationens start .I denna grupp fanns nästan uteslutande patienter med obesitas eller cancersjukdom med leverpåverkan .De kirurgiska ingreppen hos dessa patienter tog längre tid .Förklaringen är därför snarare att den egentliga orsaken till låga SMZ-koncentrationer är patientens grundsjukdom , inte operationstidens längd .Hos tre patienter som alla opererades på förmiddagen förelåg koncentrationer över MIC vid operationsstart ; för två av patienterna var operationstiden 270 minuter , för en 90 minuter .Hos dessa
spelade operationstidens längd sannolikt en mer avgörande roll , men samtidigt är det anmärkningsvärt att plasmakoncentrationerna av SMZ hos två av dessa tre patienter låg mycket nära MIC redan vid operationens start .Jämförelse med tidigare studieVi har i en tidigare studie använt samma profylax till patienter som genomgick elektiva ingrepp för nedre gastrointestinal sjukdom [ 5 ] .I den studien fann vi att patienterna uppnådde adekvata plasmakoncentrationer av SMZ oavsett såväl tidpunkten för operation som operationstid , patientens ålder , kön eller diagnos [ 5 ] .Orsakerna till att vi i den nu aktuella studien inte fick samma tillfredsställande resultat kan vara flera .Antingen hade dessa patienter en minskad absorption av SMZ , en annan distributionsvolym eller en ökad metabolism av SMZ .De givna doserna till överviktiga patienter kan ha varit inadekvata , och det är intressant att konstatera att flertalet av dessa patienter hade mycket låga koncentrationer redan när operationen
inleddes .En annan förklaring kan vara att dessa patienter kan ha haft en annan distributionsvolym för SMZ än normalviktiga .I en nyligen publicerad studie fann man dels att peroral tillförsel av ciprofloxacin postoperativt till elektivt opererade patienter resulterade i låga serumkoncentrationer hos adipösa patienter , dels att detta berodde på nedsatt eller ingen absorption av medlet [ 6 ] .Studier på friska kan missledaI hur hög grad detta fynd är applicerbart på den pre- och intraoperativa peri- oden vid administration av SMZ är oklart .Vad som dock är av betydelse är att farmakokinetiska studier av antibiotika utförda på friska försökspersoner inte kan ligga till grund för hur preparaten skall doseras till olika patientgrupper .Därför behövs ytterligare studier av optimal dosering innan den beskrivna peroralt givna antibiotikaprofylaxen kan rekommenderas till alla patienter som skall genomgå elektiv övre gastrointestinal kirurgi .
