Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Ny
genetisk kunskap kan klarlägga ” folksjukdomar ” som autism , dyslexi , alkoholism , anorexi , schizofreniSammanfattat* Ärftlighetsgången vid psykiatrisk sjukdom är komplex delvis på grund av att många hjärnfunktioner samverkar med flera neuronala system .* Flera genetiska mekanismer , utan direkt påvisbara samband , kan bidra till sjukdomsutveckling , t ex genom ofullständig penetrans , pleiotropism , polygeni , locusheterogeneitet , epistasis , gen-miljöinteraktion , imprinting , anticipation och förekomst av fenokopior .* Genom molekylär karakterisering av de bidragande arvsanlagen är det möjligt att fastställa deras betydelse för fenotypen .* Vid ingången av 2000-talet är mer än än 30 000 av människans förmodade 60 000-100 000 gener kartlagda .Därför kan man se optimistiskt på möjligheten att inom en snar framtid kunna förbättra den genetiska diagnostiken liksom den etiologiskt grundade behandlingen vid psykiatriska sjukdomar .* Kromosom 22 är den minsta av människans kromosomer
och den första som kartlagts i sin helhet .En specifik skada i denna kromosom ses i vissa fall av schizofreni .Deletion i kromosom 22 som påvisas med FISH-teknik illustreras i Figur 1 .Under de senaste två decennierna har genetiken varit framgångsrik när det gäller att fastställa orsakerna till flera monogena sjukdomar vilka är sällsynta och lätt avgränsbara .Vid en del genetiskt komplexa somatiska sjukdomar – t ex diabetes typ II ( åldersdiabetes ) [ 1 ] , hjärt-kärlsjukdomar eller hyperlipidemier , där den genetiska analysen bygger på biokemiska fynd längs en funktionskaskad – kan orsakerna i stor utsträckning förklaras .Beträffande diabetes har man nu funnit att typ II egentligen är ett samlingsbegrepp för upp emot 50 olika typer av sjukdomar , varav en del har visat sig vara dolda varianter av typ I.Helt annorlunda är situationen beträffande genetiskt komplexa psykiatriska sjukdomar där patofysiologin är föga känd [ 2 ] .Målsättningen är nu att , med ny genetisk kunskap , identifiera
gener , t ex mutationer , som i olika grad kan bidra till de psykiatriska sjukdomarnas uppkomst .En mutation av ett enda arvsanlag kommer att endast delvis kunna förklara fenotypen , och det finns oftast inget enkelt samband mellan genotyp och fenotyp .Metoderna för att analysera komplexa genetiska sjukdomar har utvecklats mycket på senare år , framför allt genom det humangenetiska projektet ( HGP ) inom forskarorganisationen Human Genome Organisation ( HUGO ) .Den fortsatta analysen av genetiskt komplexa sjukdomar med psykiatriska symtom fordrar samarbete mellan humangenetiker , biostatistiker och psykiatrer .Uppenbarligen kan nya genetiska koncept hjälpa till att förklara sjukdomsorsakerna beträffande de psykiatriska sjukdomarna , bl a genom molekylär karakterisering av funktionsförklarande ansvariga gener .I det följande ges några exempel på aktuell forskning rörande jakten på genmutationer vid genetiskt komplexa psykiatriska sjukdomar .Dessutom presenteras några nya begrepp för
psykiatrisk genetisk forskning , som t ex prionsjukdomar , apoptos i hjärnbarken och betydelsen av kväveoxid ( NO ) som neurotransmittor för beteende- och minnesfunktion .Prionsjukdom kan ärvas , smitta eller uppstå spontantEtt helt nytt koncept för ärftliga sjukdomar med psykiatriska symtom är prionsjukdomarna .De uppvisar stora likheter med Alzheimer-demens .Intresset knyts vid Alzheimers sjukdom till amyloidproteinet [ 3 ] , som likt prionproteinet slår sig samman i större plack i nervcellerna i hjärnan .Mysteriet bakom galna kosjukan , bakom kuru , scrapie och letal familjär sömnsjuka klarlades av Stanley Prusiner [ 4 ] .För upptäckten av ett nytt smittämne , prionen , tilldelades han 1997 års Nobelpris i medicin .Prionen är en proteinmolekyl som fått namnet efter » proteinaceous infectious particle » [ 4 ] .Prioner är protein som helt saknar arvsmassa , nukleinsyra , något som alla andra kända smittämnen har .Hypotesen att prionerna kan orsaka sjukdom och föröka sig utan eget genetiskt
material ( genom ) bröt mot alla konventionella uppfattningar och blev starkt kritiserad på 1980-talet .Prionsjukdomarna skadar nervceller i hjärnan genom att bilda långa nålformade kedjor som inte utlöser immunförsvar eftersom prionproteinet är kroppseget .Epidemier av scrapie , en prionsjukdom hos får , hemsökte Island i början av detta sekel .Djuren blev lynniga och aggressiva , fick klåda och tappade ull .Fåren smittade varandra och tackorna smittade sina lamm .En annan prionsjuka är galna kosjukan ( BSE ) , som uppskattas ha drabbat 170 000 kor i England .Hos människan är den först funna prionsjukan Creutzfeldt-Jakobs sjukdom .Inkubationstiden är mellan tre och tjugo år .En ny variant av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom , som sannolikt har uppstått i spåren av galna kosjukan , har drabbat ett tjugotal personer under 40 års ålder i England .Sjukdomen har ofta debuterat med depressiva symtom och ofrivilliga ryckningar .Gerstmann-Sträussel-Scheinkers sjukdom är en ärftlig demenssjukdom
som orsakas av att genen för det normala prionproteinet , som är lokaliserad till korta armen av kromosom 20 , har förändrats genom en mutation [ 5 ] .Minst ett femtiotal familjer med denna ärftliga sjukdom har hittills upptäckts .Vid syndromet angrips lillhjärnan , med försämrad rörelseförmåga som resultat .Ärftlig sömnlöshetDet märkliga med prionsjukdomar är att de kan uppstå på tre olika sätt : spontant , genom infektion eller som konsekvens av ärftlig predisposition .En form av ärftlig sömnlöshet som beror på prionmutation har beskrivits i ett tiotal familjer i olika delar av världen [ 6 ] .Vid ärftlig sömnlöshet ansamlas prioner i talamuskärnorna ; patienterna avlider av sömnbrist .På grund av att ärftlig sömnlöshet har en distinkt klinisk-patologisk fenotyp med specifik genotyp , liksom känt mönster för nedärvning , kan sjukdomen betraktas som en modell för vidare studier av sambandet genotyp-fenotyp vid ärftlig prionsjukdom .Figur 1 .Metafas från odlade perifera lymfocyter hos
en person med DiGeorges mikrodeletion .Pilarna pekar på de två kromosomerna 22 , där den till höger ( märkt » Deletion » ) är skadad .Vid färgning med fluorescent in situ-hybridisering ( FISH ) har en kontrollprob använts för att påvisa kromosom 22 .Denna prob är lokaliserad på 22q13 .3 ( ONCOR ) .Den andra DiGeorge-proben är lokaliserad på 22q11 .2 och denna saknas – är deleterad – på en av kromosomerna 22 hos den aktuella personen .En sådan mikrodeletion av 2-3 Mb storlek är för liten för att kunna ses vid en vanlig kromosomundersökning .Personer med den beskrivna mikrodeletionen löper ökad risk för att utveckla en schizofren sjukdomsbild .Bilden har ställts till förfogande av professor Lisbeth Tranebjaerg , medisinsk genetisk avdeling , Regionssykhuset i Tromsø .EpilepsiPå grund av fenotypiska särdrag kan i vissa fall dominant ärftliga sjukdomsenheter påvisas .Den vanligaste formen av idiopatisk epilepsi visar hög konkordans .Monozygota versus dizygota tvillingar visade på betydande
genetiska faktorer i 50 procent av fallen [ 7 ] .Dessa geners natur är fortfarande i stor utsträckning okända .Däremot är det klarlagt att mutation i en gen som kodar för a 4-enheten i den neuronala nikotin-acetylkolinreceptorn ( CHRNA4 ) predisponerar för en typ av dominant ärftlig nattlig frontallobsepilepsi .Man har också visat att neonatal familjär krampsjukdom orsakas av mutationer i två gener som kodar för kaliumjonkanalerna ( KCNQ2 och KCNQ3 ) .Identifieringen kunde möjliggöras genom de patofysiologiska sambanden mellan de monogena formerna av epilepsi .Ytterligare tre arvsanlag på kromosomregionerna 6p11 , 6p21 .3 och 15q14 förmodas innehålla gener för generaliserade kramper vid juvenil myoklonisk epilepsi .Dessa nya genetiska fynd utgör utgångspunkt dels för vidare studium av genetiskt komplex epilepsi , dels för utveckling av rationella behandlingsstrategier vid epilepsisjukdomarna .AutismDen genetiska etiologin till autism tyder på inflytande av tre eller fyra samverkande
gener .Syskonparmetoden har uteslutit X-bunden nedärvning , även om autism är tre gånger vanligare hos pojkar än hos flickor .En studie med genomskanning har identifierat sex regioner på kromosomerna 4 , 7 , 10 , 16 , 19 och 22 .Den mest signifikanta regionen på 7q31-q35 innehåller ca 300 gener med huvudsakligen okända funktioner inom ett område på 40 megabaser [ 8 ] .Karakteriseringen av de relevanta arvsanlagen inom detta område kommer att bidra till ett klarläggande av det biologiska underlaget till autismsjukdomen , vilket är en av förutsättningarna för såväl rationella etiologiska förebyggande åtgärder som behandling .Enuresis nocturna – nattlig enuresNattlig enures , en av de vanligaste störningarna hos barn , förekommer i ca 10 procent hos sjuåringar , i 2 procent hos tonåringar och i 1 procent hos vuxna .Fenotypen är heterogen , men familjär förekomst är vanlig och konkordansen större för enäggstvillingar än tvåäggstvillingar .Segregationsanalys tyder på en autosomalt dominant
nedärvning med reducerad penetrans i de flesta multigenerationsfamiljer som hittills undersökts .Hos en tredjedel finner man inga tecken på ärftlighet , i 10 procent stämmer arvsgången bäst med autosomalt recessiv typ .Kopplingsanalyser har visat på heterogeneitet för de möjliga nedärvda kromosomregionerna , som kartlagts till kromosomerna 8 , 12 , 13 q13-14 .2 och 22q .11 [ 9 ] .De ansvariga generna håller nu på att bestämmas på molekylär nivå , men det finns ännu inte något klart samband mellan fenotyp och kopplingsområde .Anorexia nervosaFörutom extrem undervikt , störd kroppsuppfattning , viktfobi och amenorré är de diagnostiska kriterierna för anorexi baserade på beteendet .Familje- och tvillingstudier tyder på att det finns en genetisk komponent vid anorexi , och predisponerande genetiska loci för an- orexi söks för närvarande .Anorexia nervosa är tio gånger vanligare hos kvinnor än hos män .Mekanismer som deltar i regleringen av hunger- och mättnadskänslor studeras intensivt .Bl
a kartläggs generna för en rad hormon och de receptorer som deltar i styrningen av viktreglering , t ex neuropeptid Y , leptin ( av grekiskans leptos , som betyder smal ) och östrogen , liksom för betaadrenerga , serotoninerga och dopaminerga receptorer och transmittorsystem [ 10 ] .Under 1998 upptäcktes en ny grupp neuropeptider som stimulerar aptit , och som därför kallas för orexiner , av grekiskans orexis , aptit [ 11 ] .Orexin upptäcktes genom att man först karakteriserade en receptor , därefter hormonet som stimulerar receptorn , dvs omvänd ordning mot vad vi är vana vid .I framtiden får vi vänja oss vid denna omvända ordning : dvs att man först karakteriserar en gen , sedan en receptor och slutligen ett nytt hormon eller en ny transmittorsubstans , något som kan leda till förbättrade behandlingsmetoder vid exempelvis anorexia nervosa .DyslexiEn fenotyp har rapporterats för specifika läs- och skrivsvårigheter ( dyslexi ) med komplicerad patofysiologi på genetisk grund [ 12 ] .Prevalensen
beräknas till ca 5 procent .Dyslexi förekommer i alla språk , och kvarstår i vuxen ålder .Färska studier tyder på en könsinfluens , additiv eller dominant nedärvning .Även om ingen enskild gen har identifierats som orsak till dyslexi har oberoende studier rapporterat positiva kopplingsresultat till samma regioner på kromosomerna 6 och 15 [ 13 ] .Dyslexins genetik studeras också i Norge , bl a i Tromsø , där preliminära resultat i en stor norsk familj tyder på ytterligare heterogeneitet med koppling till kromosom 2p [ 14 ] .Resultaten tyder på genetiska effekter vid dyslexi som selektivt uttrycks i läs- och skrivsvårigheter på motsvarande sätt som genetikerna tänker sig principerna för arvsgången vid de endogena psykoserna .AlkoholismDet är sedan länge känt att asiater har en skyddande polymorfism mot alkoholism i ADH- och ALDH-generna , som reglerar den metaboliska omsättningen av alkohol i kroppen .I ett stort samarbetsprojekt med sex forskningscentra , den s k COGA-studien
( Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism ) , har man bland 987 personer från 105 familjer , där 291 markörer analyserats per individ , funnit kopplingsfynd såväl till fenotypen alkoholism som till bestämda neurofysiologiska fynd som å ena sidan disponerar för , å andra sidan indikerar förekomst av skyddande gener mot , alkoholism [ 15 ] .I denna studie inriktas det fortsatta forskningsarbetet på kromosomerna 1 , 3 , 7 , 15 och 17 .Enzymet katekol-O-metyltransferas ( COMT ) har en viktig roll vid nedbrytning av dopamin , och utgör därför en av många kandidatgener vid studiet av ärftlighet vid komplexa psykiska sjukdomar som alkoholism [ 16 ] .I ett finskt material har man undersökt COMT-genen , lokaliserad till kromosom 22 , dels hos 124 typ 1-alkoholister ( sent debuterande ) , dels hos 3 140 blodgivare och 47 ålders- och könsmatchade friska kontroller .Den statistiska signifikansprövningen i form av oddsratio visade signifikant högre frekvens av den ena allelen ( L ) i jämförelse med den andra ( H ) .Resultatet tyder på att COMT-polymorfismen starkt bidrar ( minst 21 procent populationsetiologisk del ) till utvecklingen av sendebuterande alkoholism [ 16 ] , eventuellt tillsammans med genen för tryptofanhydroxylas [ 17 ] .I Danmark har Mors och medarbetare [ 18 ] funnit cytogenetiska förändringar vid alkoholism genom att samköra det danska cytogenetiska centralregistret med det danska psykiatriska patientregistret .I denna studie fann man sex autosomala translokationer bl a på 4q28 och 11p11 .12 ;en hade kromosombrott på kromosom 1p36 .1 .Den relativa risken för alkoholism ökade signifikant hos personer med47XXY och 47XYY , dvs hos dem med störning på könskromosomerna .Obsessiv-kompulsiv störningObsessiva-kompulsiva sjukdomar är störningar där patienten får återkommande upprepningar av tankar , s k obsessioner , eller måste upprepa handlingar , s k kompulsioner .Tvilling- och familjestudier visar att genetiska faktorer har inflytande på utvecklingen av obsessiva-kompulsiva
sjukdomar .Flera serotoninaktiva preparat – s k serotoninupptagshämmare ( bl a klomipramin , fluvoxamin , fluoxetin , paroxetin ) , som påverkar transportprotein för signalsubstansen serotonin – är alla effektiva vid obsessiva-kompulsiva sjukdomar .En polymorfism i promotorregionen för den gen ( SLC6A4 ) som kodar för serotoninets transportprotein har nyligen visat sig ha ett samband med ångest och depression .Forskare vid Yale-universitetet har rapporterat att en subtyp av genen SLC6A4 är associerad till obsessiva-kompulsiva sjukdomar , nämligen SLC6A4 ´l´ [ 19 ] .Manodepressiv sjukdomDe endogena psykoserna schizofreni och manodepressiv sjukdom har trots mer än 100 års vetenskaplig forskning hittills ej fått någon förklaring .Genetiker har ofta uttryckt tvivel om möjligheten att kromosomalt kunna kartlägga en kliniskt definierad psykiatrisk fenotyp som är vanligt förekommande i befolkningen .Under senare år har olika kopplingsfynd rapporterats vid endogena psykoser
som i viss utsträckning kunnat reproduceras , i varje fall vid affektiv sjukdom [ 20 , 21 ] .En fin översikt över den pågående genetiska forskningen avseende affektiva sjukdomar har nyligen publicerats av Gershon och medarbetare [ 22 ] .I en dansk studie har en koppling till kromsom 4p16 rapporterats [ 23 ] .Affektiva sjukdomar kan också undergrupperas efter biokemiska markörer och kliniska symtom [ 24 ] .Vid affektiva sjukdomar med anticipation i familjerna har repeterade trinukleotid-DNA-sekvenser antagits spela en roll , vilket nyligen beskrivits i en svensk studie [ 25 ] .Den snabbt ökande kunskapen om upprepade cytosin-adenin-guanin-( CAG ) -sekvenser i DNA vid neurologiska sjukdomar såsom Huntingtons sjukdom och bulbär muskelatrofi har nyligen sammanfattats av Øivind Nilssen [ 26 ] .Vid dessa sjukdomar leder den genetiska störningen till selektiv degeneration av nervceller , vilket kan förklara symtomen .Det genetiska vetandet vid affektiva sjukdomar är dock fortfarande alltför
begränsat för att ligga till grund för genetisk rådgivning .SchizofreniSchizofreni är kanske den mest gåtfulla av de sjukdomar som drabbar det centrala nervsystemet .Sjukdomen anses vara multifaktoriell och ha ett komplext nedärvningsmönster .Symtomen berör flera mentala funktioner som perception , språk , minne , uppmärksamhet och viljemässiga uttryck .Risken att insjukna är omkring 1 procent .I Sverige finns ca 30 000 personer med diagnosen .De flesta insjuknar i 20-30 års ålder .Så länge det inte finns någon säker objektiv metod att fastställa diagnosen får vi nöja oss med operationella kriterier .För att kunna använda flera diagnostiska system samtidigt har en datoriserad polydiagnostisk metod , OPCRIT , utvecklats som används i kliniskt genetiska studier över hela världen [ 27 ] .Under det senaste decenniet har en rad studier beskrivit möjlig koppling mellan vissa kromosomregioner och schizofrenisjukdom , t ex till kromosomerna 3p , 5q , 6p , 8p , 20p och 22q ( 28-30 ) .Inga studier
har dock hittills kunnat visa på någon eller några gener som specifikt skulle predisponera för schizofreni .De aktuella forskningsresultaten har sammanställts i tabellform av bl a Crow och DeLisi , där mer än 20 studier som inkluderar ett tiotal kromosomområden redovisas [ 31 ] .Ytterligare en bra översikt över forskningsområdet schizofreni och arv ges i en artikel i Neuron [ 32 ] .För den som vill följa forskningen på detta snabbt växande område hänvisas till någon av de web-sidor som uppdateras kontinuerligt ( se separat ruta ) .Det finns dock anledning att fästa särskild uppmärksamhet på upptäckten att arvsanlaget såväl för det velokardiofaciala syndromet som för DiGeorges sjukdom nyligen har lokaliserats till ett område beläget inom kromsom 22q11( Figur 1 ) .Patienter med det velokardiofaciala syndromet , DiGeorges sjukdom och liknande fenotyper – som karakteriseras av mikrodeletion av 22q11 och är påvisbara med FISH-analys – utvecklar signifikant oftare psykos av schizofrenityp
[ 33 ] .Denna iakttagelse har sporrat ansträngningarna att hitta den specifika gen som orsakar de kliniska symtomen .Kan man klarlägga sambandet mellan fenotypen och genotypen vid en av schizofrenisjukdomarna finns möjlighet att detta kan vidga kunskapen även beträffande många av de andra etiologiskt skilda psykossjukdomarna , så att dessa efter hand kan brytas ut från den stora diagnostiskt ospecifika patientgruppen » schizofreni » :* Apoptosgener och kväveoxidrelaterade gener .Andra kandidatgener vid schizofreni som för närvarande studeras är genen Bel-2 , som förknippas med apoptosregleringen av den fetala hjärnutvecklingen [ 34 ] , och gener med relation till kväveoxidmetabolismen .Kväveoxid ( NO ) , en enkel molekyl med bara två atomer , uppträder som färglös gas vilken bildas vid förbränning av kväve .Att NO skulle vara av betydelse för människor och kunna fungera som en transmittorsubstans i nervsystemet var oväntat och har inneburit ett paradigmskifte .Upptäckten belönades med
Nobelpriset i medicin 1998 [ 35 ] .NO är ingen vanlig transmittor , då den kan penetrera membran och därför inte behöver några specifika cellytereceptorer .I stället verkar NO direkt på cGMP-syntesen i de nervceller som omger de neuron som innehåller nitrogenoxidsyntetas ( NOS ) , det enzym som behövs för att bilda NO .Då kväveoxid är en gas kan den inte studeras direkt i den mänskliga hjärnan , utan indirekt genom de enzym och gener som reglerar NO-metabolismen [ 36 ] .Mutationer och polymorfismer i dessa gener , bl a i isoenzymet NOS3 , har studerats , och genen som kodar för NOS3 är kartlagd till kromosom 7 [ 37 ] .Den fysiologiska betydelsen av NO-transmissionen i hjärnan är ännu inte fastställd , men beteendet och minnesfunktionen tycks vara måltavlor . » Knockout » -möss , som saknar fungerande NOS-gen , är extremt aggressiva .Metoden för knockout av arvsanlag på mus har nyligen beskrivits [ 38 ] .Huruvida mutationer av någon eller flera NO-gener ingår i de mekanismer som orsakar
de komplexa psykiska sjukdomarna kan ännu inte avgöras , men sannolikheten för detta är stor .Dahiyat och medarbetare har nyligen beskrivit en specifik homozygoti för den gen som kodar för enzymet NOS3 vid sent debuterande Alzheimer-demens [ 39 ] .* Arv och virussjukdomar vid schizofreni .En ny mekanism för virusinducerad autoimmunitet hos människa har rapporterats i studier där man visat att herpesvirus kan slås samman med cellyteproteinet CD13 ( aminopeptidas N )[ 40 ] .Vid påfrestningar och stress kan det slumrande viruset ge upphov till sjukdomssymtom .Ett tecken på möjlig virusinvolvering vid schizofreni är fyndet att flera patienter på norra halvklotet är födda under årets första månader [ 41 ] .Detta ger näring åt hypotesen att symtomen hos en del schizofrenipatienter kan aktiveras av virus eller andra infektiösa agens [ 42 ] , en hypotes som nu testas vid Åsgård sjukhus i Tromsø .Möjliga samband mellan arv och miljöfaktorer vid schizofreni illustreras i Figur 2 .Alzheimers sjukdomVid
vissa undergrupper av Alzheimers sjukdom har man kunnat påvisa herpesvirus i placken [ 3 ] .Över huvud taget är Alzheimers sjukdom ett paradigm för förklaringen av genetiskt komplicerade neuropsykiatriska sjukdomar .Det finns olika gener , ß-amyloidprekursorprotein , presenilin 1 och presenilin 2 som leder till dominant nedärvning [ 3 ] .Avgränsningen för egna etiologiska former möjliggjordes på grund av arvsgången och tidig insjuknandeålder .Vid Alzheimers sjukdom kan det å ena sidan finnas en monogen orsak , å andra sidan kan demens uppstå i ett komplext samspel mellan flera aktiverande och skyddande polymorfa gener .Frontallobsdemens-17En typ av frontallobsdemens har lokaliserats till mutation i tau-genen på kromosom 17 .Sjukdomen benämns frontallobsdemens-17 [ 43 ] .Intressant nog finns det en annan familjär typ av frontallobsdemens som också är genetiskt kopplad till en angränsande region på kromosom 17 , men som har helt normal tau-gen [ 44 ] .Uppenbarligen kan liknande
fenotyper uppstå genom olika mutationer även vid de stora sjukdomsdiagnoserna schizofreni och affektiva syndrom , en grupp som idag representerar mer än hälften av alla sjukhusvårdade psykiatriska patienter i Norge .Ärftliga orsaker till mental retardationMental retardation är en livslång funktionshämning som förekommer hos 2-3 procent av alla barn [ 45 , 46 ] .Ärftligt betingad utvecklingshämning är heterogen , ofta med ospecifik symtombild .Endast hos omkring hälften av alla patienter kan en diagnos fastställas .Fragil X-syndromet , den vanligaste ärftliga orsaken till mental retardation , påvisas hos 2-6 procent av barn med denna funktionshämning .Nya biokemiska och molekylärgenetiska metoder , som FISH i kombination med polymeraskedjereaktionsteknik ( PCR ) , kan nu påvisa mycket små kromosomala avvikelser hos psykiskt utvecklingshämmade .I en färsk studie av 466 patienter med mental retardation av oklar genes kunde mikrodeletioner påvisas med den nya tekniken hos 7,4 procent med uttalad
mental retardation och hos 0,5 procent med lättare utvecklingshämning [ 47 ] .Små kromosomdeletioner eller translokationer , ända ned till 130 kb , kan således också ge upphov till genetiska tillstånd med psykiska symtom .Arv , miljö , filosofi och etikVarje psykiater eller allmänläkare som undersöker en patient med psykiatriska symtom och tar upp en sjukdomshistoria bedömer den etiologiska effekten av såväl patientens arv som hans miljö , och arbetar på så sätt med psykiatriskt genetiska hypoteser .För de flesta individer är det uppenbarligen till stor nytta att få mer kunskap om det egna arvets möjligheter och begränsningar för att bättre kunna planera sitt liv , och för att få ökad frihet och livskvalitet .En färsk studie från Finland med över 1 000 tillfrågade personer visar att den nya genetiska kunskapen tas emot med blandade , hos vissa individer motstridiga , känslor , något man måste ta hänsyn till vid denna typ av forskning [ 48 ] .De genetiska upptäckterna kan , liksom
andra forskningsresultat , missbrukas och hämma människans frihet .De filosofiska och etiska frågeställningarna blir alltmer påträngande genom att möjligheterna att kartlägga psykiska egenskaper och sjukdomsanlag ständigt ökar [ 49 ] .Många anser att etisk medvetenhet och reflexion är viktigare än kodexar och regelsamlingar , även om dessa kan vara till hjälp och vägledning [ 50 ] .Som utgångspunkt för fortsatta etiska och filosofiska reflektioner har tio riktlinjer nyligen formulerats [ 51 ] ( se separat ruta ) .Figur 2 .Schizofreni är en av de stora folksjukdomarna .Det finns flera miljoner schizofrena i världen , omkring 15 000 i Norge .Schizofreni antas bero på ett eller flera miljökänsliga arvsanlag , symboliserade som S. Forskningen inriktas på att finna markörer för genbärarna och ta reda på vilka faktorer i miljön som utlöser sjukdomen så att förebyggande åtgärder kan vidtas , så att slumrande anlag inte behöver bryta ut i sjukdom .I detta släktträd finns några familjer med många
barn .Familjerna har utvalts för studium av schizofrenins uppkomst och behandling .I släktträdet finns två familjer förenade genom ingifte i generation 6 .Siffrorna längst till höger anger generationstillhörighet .På bilden finns tolv personer med schizofreni som markeras med symbolen för det ärftliga anlaget .Personerna i släktled 1 till 4 levde så långt tillbaka i tiden att man inte kan bedöma om de var friska eller sjuka .Sjukdomsanlaget har sannolikt ärvts från generation 1 och nedåt , släktled efter släktled .Personerna i generation 7 undersöks för närvarande med modern genteknik .Samtliga gener hos människa kartlagda inom fem årDet har föreslagits att man skulle undersöka varje gen i det mänskliga genomet för att kunna studera ett eventuellt samband med olika psykiska sjukdomar .Detta har tidigare betraktas som science fiction , dvs inte möjligt inom en nära framtid .Emellertid hade redan hösten 1998 mer än 30 000 av människans beräknade 60 000-100 000 gener kartlagts och publicerats
[ 52 ] .Man hade räknat med att denna kartläggning skulle vara klar till år 2005 , men nu tycks målet kunna nås redan år 2003 eller ännu tidigare .Möjligheten att då fastställa de arvsanlag som ger psykisk sjukdom ökar betydligt , vilket i sin tur kommer att innebära en revolution beträffande profylax och etiologiskt grundad behandling vid de många sjukdomar för vilka vi idag saknar effektiv bot .Flera gånger på senare tid har pressen sagt att » schizofrenins gåta är löst » och rapporterat sjukdomsanlaget kopplat till den ena eller den andra kromos- omregionen .Varje nytt fynd måste dock konfirmeras av andra forskargrupper innan det kan generaliseras .Utvecklingen inom gentekniken kan förutses gå allt snabbare för varje metodologiskt framsteg som sker och genom att flera forskargrupper bidrar med sina resultat .Den största utmaningen blir att utforska funktionen hos de gener som sekvensas som led i HUGO .Sekvensinformationen i sig ger inte något facit vare sig på funktion eller
på interaktion med andra gener eller miljöfaktorer .Det står nu klart att genetiskt komplexa fenotyper – vare sig det är fråga om psykiatriska , neurologiska eller andra sjukdomar – kommer att få större plats inom den kliniska forskningen .Uppenbarligen har forskarna hittills ryggat för de till synes oöverstigliga hindren i den experimentella situationen , samtidigt som de känner ett stort tryck på sig att komma med lösningar .Det råder därför inte något tvivel om att arbetet med de genetiskt komplexa sjukdomarna – som också är de sjukdomar som är vanligast i befolkningen , de stora folksjukdomarna – under det nya seklet utgör en stor utmaning för hela det biomedicinska fältet .Det fortsatta arbetet med genetiska faktorer som predisponerar för genetiskt komplexa psykiska sjukdomar kräver att varje land har egna forskningsresurer , då geografiska och etniska egenarter med skillnader i genpoolen kan spela stor roll för såväl det nationella som det lokala sjukdomspanoramat [ 53 ] .För
att kunna komma vidare är det nödvändigt att undersöka väl definierade patientgrupper och familjematerial med psykiska sjukdomar , något som också är aktuellt i Norge [ 54 , 55 ] .Redan nu har de genetiska forskningsresultaten lett till förbättrad behandling .Farmakogenetiska fynd förklarar varför psykiatriska patienter reagerar högst olika på samma dos av samma läkemedel beroende på de ärftliga anlagen [ 56 ] .Den fortsatta forskningen förutsätts på sikt kunna förklara det ärftliga bidraget till de psykiatriska sjukdomarna .Hur lång tid det kommer att ta , och vilka överraskningar som kan dyka upp på vägen , får framtiden utvisa .Filosofiska och etiska riktlinjer för psykiatrisk genetikFör alla forskare som studerar ärftlighet beträffande psykiska egenskaper och psykiska sjukdomar är det viktigt att ständigt aktualisera det etiska och filosofiska underlaget för våra ställningstaganden och vårt vetenskapliga handlande .Från denna utgångspunkt finns utrymme för ökad aktivitet och kunskap
, alltifrån genetisk begränsning av människors valfrihet till legitim gränssättning för den psykiatriskt genetiska forskningen och dess praktiska tillämpningar .Wieder and Ast presenterade i oktober 1998 ett förslag i tio punkter beträffande några väsentliga riktlinjer för psykiatrisk genetik och föreslog i den tionde punkten inrättandet av en Society for the Study of Philosphical Issues in Psychiatric Genetics [ 51 ] .Följande riktlinjer föreslogs :* Att kräva fullständig intellektuell frihet och oberoende för psykiatrisk genetisk forskning så länge den icke strider mot gällande lagar och ingen person kommer till skada .* Att motsätta sig all censur och kontroll av kunskapen inom forskningsfältet psykiatrisk genetik .* Att rätta till publicerade felaktigheter om psykiatrisk genetik och dementera oriktiga påståenden så snabbt som möjligt när sådana upptäcks .* Att motsätta sig alla dogmatiska synpunkter och påståenden .* Att förutsättningslöst undersöka och värdera moraliska och etiska
konsekvenser av psykiatrisk genetisk forskning .* Att utreda den filosofiska frågan : minskar eller ökar människans frihet med kunskapen om arvet ?* Att förutse risker , faror och tänkbart missbruk av kunskap inom psykiatrisk genetik .* Att främja tvärvetenskapliga kontakter för att uppmuntra forskare från alla discipliner att dela erfarenheter och kunskap om psykiatrisk genetik .* Att utvärdera och , då det är befogat , försvara de psykiatriska genetikernas mänskliga och intellektuella rättigheter när de utsätts för attack .* Att hjälpa till att ständigt väcka och behandla etiska och filosofiska frågor i ett internationellt forum genom att skapa en » society » för dessa angelägenheter .
