Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
SAMMANFATTATDet
första enzymet i hemsyntesen , ALA-syntas , hämmas av hem men även av glukos ; mekanismen är inte klarlagd .Behandling av attacker vid akut intermittent porfyri ( AIP ) har i flera decennier varit glukosinfusioner , som i regel haft god effekt .Diskussioner om betydelsen av diabetes mellitus i sammanhanget har förts i många år , men någon tidigare studie finns inte .I vår populationsbaserade studie av 319 AIP-patienter> 18 år fann vi 16 patienter med diabetes , alla hade typ 2-diabetes .Inga attacker hade förekommit efter debuten av diabetes .Tre med en lång tid av svåra attacker kände efter diabetesdebuten stor lättnad .En av dem kunde i detalj följas sedan början av hennes diabetes .Hon hade haft frekventa attacker med höga porfyrinvärden som efter debuten av diabetes blev normala .Hos äldre patienter med AIP är hepatocellulär cancer ( HCC ) vanlig .Retrospektivt noterades att ingen av de äldre patienterna med HCC ( n=30 ) hade diabetes .Svår AIP är sannolikt den enda
sjukdom där samtidig diabetes kan vara av medicinskt värde .Akut intermittent porfyri ( AIP ) karaktäriseras av attacker av magsmärtor , ibland med neurologiska och elektrolytiska störningar .Ungefär hälften av anlagsbärarna i övre Norrland har haft attacker ( manifest AIP ) ;patienter som aldrig haft attack har latent AIP .Akut intermittent porfyri är en autosomal , dominant ärftlig metabolisk rubbning beroende på en 50-procentig minskning av effekten i enzym nr 3 ( porfobilinogendeaminas ( PBGD ) i hemsyntesen [ 1 ] .Vid ökat hembehov , antingen vid ökad nedbrytning av hem , t ex vid fasta eller infektion , eller vid ökad konsumtion av hem , t ex orsakad av vissa läkemedel som metaboliseras via P450-systemet , induceras det hastighetsreglerande enzymet ALA-syntas .Detta leder till överbelastning av det defekta enzymet PBGD , och nivån av porfyrinprekursorer ökar [ 2 ] .Patogenesen är okänd men anses vara dels en relativ hembrist som leder till nervpåverkan , dels ökningen av porfyriprekursornivån
, som anses orsaka de kliniska symtomen av AIP .Kolhydratintag hämmar ALA-syntas , den s k glukoseffekten [ 3 ] .Mekanismen är inte klarlagd , och ett stort antal publikationer har presenterats , t ex att proportionen insulin/glukagon påverkar den allylisopropylacetamidinducerade porfyrinackumulationen i leverceller hos kycklingembryo och en låg nivå av porfyriner liknar den som fås genom glukosadministration in vivo [ 4 ] och att streptozotocindiabetiska råtthonor visar metabola förändringar i hemsyntesen och nedbrytning av heminnehållande enzymer [ 5 ] .Någon slutgiltig lösning har inte presenterats , och vi rekommenderar läsning av en artikel av Doss och Verspohl [ 3 ] .Handläggningen av AIP-patienter innebär såväl behandling av symtom och komplikationer som försök att vända sjukdomsprocessen med kolhydratrik kost , i svårare fall med intravenösa infusioner av glukos [ 3 ] eller hem [ 6 ] .En beskrivning finns publicerad av ett fall som gäller en 57-årig man med AIP och
som visar att attackerna upphörde när han fick diabetes [ 7 ] .Det är av intresse att i detalj undersöka om den diabetiska metabolismen har effekt på symtom och tecken hos AIP-patienter .PatienterStudien gällde 431 DNA-verifierade AIP-patienter i de två nordligaste landstingen : 82 var barn ( < 18 år ) och exkluderades från studien .319 patienter deltog ( 95 procent ) .Ingen av de 30 som inte deltog hade diabetes .Förekomsten av AIP-symtom bestämdes med hjälp av standardiserad individuell anamnes med protokoll och biokemisk undersökning .Diabetes mellitus definierades enligt WHOs kriterier [ 8 ] .Förekomsten av samtidig diabetes efterforskades retrospektivt hos 30 AIP-patienter med hepatocellulär cancer ( HCC ) , verifierad med biopsi eller obduktion .Medelåldern var 68 år ( 59-80 ) .Sexton var kvinnor och 14 män ;5 av dem är opererade och lever , varav 3 utan och 2 med metastaser .En man är inte opererad än .Vi har i tidigare artiklar beskrivit 11 [ 9 ] respektive 9 patienter med hepatocellulär
cancer [ 10 ] .Sedan dess har 8 patienter identifierats genom prospektiv screening under senare år och 2 genom att de uppgivit symtom .Screening för öppen diabetes hos alla AIP-patienter gjordes med fasteblodsocker , och en patient med diabetes diagnostiserades på detta sätt .Att undersöka om nedsatt glukostolerans har liknande effekter som öppen diabetes hos AIP-patienter hade varit av intresse men var inte möjligt då en sådan undersökning skulle kräva ett stort antal patienter .Sexton AIP-patienter med diabetesSexton AIP-patienter med diabetes registrerades och alla hade typ 2-diabetes , 6 kvinnor , medelålder 65,5 år ( 50-81 ) och 10 män 68,5 år ( 59-92 ) .Åtta av patienterna hade haft attacker ( manifest AIP ) men bara före debuten av diabetes .FallbeskrivningarTre patienter med svår AIP beskrivs mer i detalj .Fall 1 :En 50-årig kvinna som hade sin första attack vid 30 års ålder och den sista vid 38 års ålder .Sammanlagt hade hon haft 15 svåra attacker som krävde sjukvård
.Vid 38 års ålder debuterade hennes diabetes , och attackerna upphörde .Fall 2 :En 52-årig kvinna med första attack vid 27 års ålder och som vid 46 tillfällen vårdats för attacker på medicinkliniken , Universitetssjukhuset , Umeå .Nivåerna av ALA och PBG var vanligen förhöjda , även i remission .Fyra år efter menopaus var attacker fortfarande lika vanliga som före menopaus .Emellertid , när hon fick en lindrig typ 2-diabetes försvann AIP-symtomen .HbA1c-värdet var 5,9 procent ( 3,2-4,7 ) , kroppsmasseindex ( BMI ) var 32,8 kg/m2 och fasteprov för C-peptid 8,1 pmol/l ( 0,6-4,4 ) .Medelvärden av 13 U-PBG-test ( Figur 1 ) under 6 månader före och 11 gånger de första 4 månaderna efter debut av diabetes var 65,9 respektive 10 , 2 µmol/l ( övre referensvärde är 11 ) ( P=0,0001 ) .Under de 6 månaderna närmast före debuten av diabetes hade hon flera attacker av vilka en del krävde sjukvård , men efter diabetesdebuten har hon inte haft någon attack .Fem år senare var hon fortfarande symtomfri
, och mätningar av U-PBG var normala eller kring det övre referensvärdet .Samtal ytterligare ett par år senare visade att hon mår bra , » ett annat liv « .Fall 3 :En 67-årig man som hade sin första attack vid 24 års ålder .Under årens lopp hade han haft ett stort antal attacker med förhöjda värden av U-PBG .Vid 64 års ålder upphörde attackerna .Ett år senare diagnostiserades diabetes - tidsskillnaden kan förklaras av att debut av typ 2-diabetes ofta är utan symtom .Dessa tre patienter upplevde stor lättnad när deras attacker upphörde .Resultatet är logiskt med tanke på att glukos sedan flera decennier visat god effekt vid behandling av AIP-attacker [ 3 ] .För patienter med svår AIP är det en stor lättnad att inte ha attacker , men för t ex äldre patienter med latent AIP kan diabetiska komplikationer som distala gangrän eller hjärtsvikt dominera sjukdomsbilden .Patienter med manifest AIP har en ökad risk för hypertoni och njurinsufficiens [ 11 ] , vilket också gäller vid diabetes mellitus
[ 12 , 13 ] .Detta kan innebära ökad risk för de nämnda komplikationerna i diabetesgruppen med AIP .Diabetisk metabolism motverkar förekomst av HCC vid AIPEnligt en populationsbaserad studie av mortalitet avled 27 procent av AIP-patienterna av hepatocellulär cancer jämfört med 0,2 procent av övrig befolkning i Arjeplog och Arvidsjaur ( P < 0,0001 ) [ 10 ] .Hepatocellulär cancer vid AIP kan enligt experimentella studier förklaras dels av minskat oxidativt försvar till följd av en reducerad hempool i levern , dels av den ökade autooxidationen av ALA vid höga ALA-nivåer , som leder till ökning av mängden fria radikaler i levern [ 14 ] .Hepatocellulär cancer vid AIP skiljer sig från samma cancerform vid aflatoxinexponering eller hepatit B-virusinfektion då man påvisat mutationen i p53-genen [ 15 ] , något som AIP-patienterna inte har [ 16 ] .I studien av AIP-patienterna med verifierad hepatocellulär cancer fanns ingen patient med öppen diabetes .En av dem med diagnostiserad AIP vid 46
års ålder avled vid 68 års ålder av hepatocellulär cancer .När han var 54 år gammal gjordes ett oralt glukostoleranstest ( OGTT ) som enligt uppgift skall ha visat nedsatt glukostolerans .Alla blodglukosvärden därefter har varit normala .Ett felaktigt laboratorieprov vid OGTT kan inte uteslutas .Förhöjda ALA-nivåer , som är karcinogena [ 14 ] , normaliseras av diabetisk metabolism , vilket förklarar frånvaro av hepatocellulär cancer hos AIP-patienter med diabetes .Av intresse är att patienter med diabetes mellitus per se har signifikant ökad risk för primär levercancer enligt en populationsbaserad studie [ 17 ] .Orsaken är oklar .Låg prevalens av diabetes vid AIPPrevalensen av diabetiker hos AIP-patienter i denna studie var 5 procent , vilket är klart lägre än den i en kommun i södra Sverige där prevalensen diabetes i motsvarande åldersgrupp var 12,8 procent hos män och 15,0 procent hos kvinnor [ 18 ] .Orsaken är oklar .En möjlig orsak kan vara att AIP-patienter i norra Sverige har signifikant
lägre kolesterolnivåer än matchade friska kontroller ( 1:4 ) [ 10 ] , vilket kan bero på att många har hårt fysiskt arbete i ett bistert klimat och är måna om att sköta sin sjukdom .Genetiska orsaker kan inte uteslutas .Någon AIP-patient med typ 1-diabetes har vi aldrig sett .Studien har tidigare beskrivits mer i detalj [ 19 ] .KonklusionVid svår AIP förhindrar den diabetiska metabolismen attacker , förmodligen också den vid AIP vanliga typen av hepatocellulär cancer när värdena på ALA normaliseras .Figur 1 .Hos en 52-årig kvinna med svår akut intermittent porfyri mättes nivåer av U-porfobilinogen ( PBG ) under en period av 6 månader innan hennes typ 2-diabetes debuterade och under de första 4 månaderna efter diabetesdebuten .Streckad linje är övre referensnivå för U-PBG ( = 11 µmol/l ) .Publiceras med tillstånd av Journal of Internal Medicine .
