Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
SAMMANFATTATHypotermins
förmåga att minska cellskadeutvecklingen i hjärnan efter ischemi har varit känd sedan lång tid och används kliniskt inom toraxkirurgi .Mekanismen bakom hypotermins neuroprotektion har tidigare ansetts vara dess metabolismsänkande egenskap .Experimentella studier har visat en mycket god protektiv verkan av mild hypotermi ( 32-34°C ) , vilket talar emot att metabolismsänkningen är den viktigaste mekanismen för hjärnprotektion efter ischemi .Hypotermins neuroprotektiva effekt tros ligga i dess förmåga att förändra proteiners interaktioner med cellmembranlipider , och därmed förhindra att en obalans i cellsignalering uppkommer i reperfusionsfasen efter ischemi .Med utvecklingen av den öppna hjärtkirurgin på 1950-talet ökade intresset för hypotermins skyddande egenskaper vid anoxi/hjärtstillestånd .Med hjälp av hjärt-lungmaskin kunde komplicerade och längre operationer på hjärta och de stora kärlen utföras under kontrollerade former , och man kunde effektivt , snabbt
och säkert kyla och värma patienten med hjälp av värmeväxlaren i hjärt-lungmaskinen .De operationer vars kritiska moment inte tillät störande blod eller kanyler i operationsfältet , eller vid barnhjärtkirurgi , kunde nu utföras i djup hypotermi och under cirkulationsstillestånd .Under dessa ingrepp kyls patienten ned med hjälp av hjärt-lungmaskin till ca 12-16°C .Normalt uppträder ventrikelflimmer vid 27-29°C .Kylningsprocessen tar cirka en halvtimme , varefter hjärt-lungmaskinen stoppas och man avlägsnar kanylerna .En 30-45-minutersperiod av totalt cirkulationsstillestånd i djup hypotermi har bedömts som acceptabel , och man bör absolut undvika , på grund av postoperativ kognitionsnedsättning , mer än en timmes avstängning av cirkulationen [ 1 ] .Denna metod har på senare tid förbättrats med en långsam retrograd cerebral perfusion av kallt perfusat genom vena cava superior-kanylen .Efter det kritiska kirurgiska momentet återinplanteras kanylerna , och cirkulationen återupprättas .Uppvärmningen
från ca 16°C till normotermi kan ta en timmes tid i anspråk , eftersom alltför stora gradienter mellan temperaturen på patienten och blodet från hjärt-lungmaskin inte kan accepteras .Även vid de hjärtoperationer som inte kräver djup hypotermi med cirkulationsstillestånd har man regelmässigt använt sig av hypotermi .Vid dessa ingrepp kyls patienten temporärt under hjärt-lungmaskintiden till 28-30°C .Man har med hypotermin mer tid till förfogande att åtgärda eventuella allvarliga problem som kan uppkomma under den extrakorporala cirkulationen , och man har sannolikt ett bättre cerebralt skydd mot skador på grund av oundvikliga luftbubblor , som vid klaffkirurgi .Temperatursänkning har skyddande effekt på hjärnanFörutom inom toraxkirurgi börjar också andra specialiteter intressera sig för patientens ( hjärn ) temperatur .Således behandlas hypertermi aggressivt hos patienter med risk för hjärnskadeutveckling , t ex vid meningit och efter neurotrauma .Behandling med inducerad mild
hypotermi har introducerats i samband med neurointensivvård [ Nordström CH , pers medd , Lund , 2000 ] .En måttlig sänkning av temperaturen med endast 3-4°C har i experimentella undersökningar visats ha en mycket kraftigt skyddande effekt på hjärnan [ 2 ] .Denna effekt ses även hos människa , där endast någon grads lägre temperatur under slaganfall har en positiv effekt [ 3 ] .Den måttliga hypotermins dramatiska protektion har lett till en europeisk multicenterstudie med målet att utröna huruvida kylning till 33°C ger en bättre funktionell återhämtning efter hjärtstillestånd .Hypoterma protektionen inte helt utreddDet har tidigare ansetts att mekanismen för den skyddande effekten av hypotermi vid ischemi/anoxi har varit sänkningen av hjärnmetabolismen , med minskande krav på tillgänglighet av substrat för energiproduktionen vid lägre temperaturer .Man har kunnat visa experimentellt på försöksdjur att hjärnans metabolism sjunker linjärt med ca 5 procent per grad i intervallet 22-37°C [
4 ] .Vad som talar emot kopplingen metabolismsänkning och hypoterm ischemisk protektion är att om metabolismen i stället sänks farmakologiskt med t ex anestesimedel så ses ingen motsvarande protektion [ 5 ] .Vidare har man visat att om hjärntemperaturen sänks med endast några få grader erhålls en mycket kraftig protektion av ischemikänsliga neuron , som vid motsvarande normoterma ischemi helt degenererar [ 2 ] .Fyra graders temperatursänkning innebär en minskning av metabolismen med 20 procent .Detta till trots ses en nästan 100-procentig protektion !Mekanismen för hypotermins skyddande effekt vid ischemi är således mer komplex än endast en minskad cellulär metabolism .För att åskådliggöra detta vill vi ge en översikt av de experimentella data kring de cellulära processerna som kan tänkas orsaka celldöd och beskriva hur de påverkas av hypotermi .Nervcellen är postmitotisk , dvs fullt utmognad kan den inte dela sig .Dess överlevnad måste således säkerställas för en lång tidsperiod , vilket
tillses genom ett väl utvecklat försvarssystem mot skador och effektiva processer för nybildning av cellkomponenter .Generellt kan sägas att vid cerebral ischemi sker en överaktivering av processer som skadar och bryter ner cellkomponenter samtidigt med en hämning av skyddande mekanismer .Man ser också en hämning av nysyntes av makromolekyler och därför minskad reparation av cellskadorna .Detta leder till celldöd .Den protektiva effekten av hypotermi kan tänkas ske dels genom en hämning av de skadliga processerna , dels genom en bevarad förmåga till cellreparation .Membranpotentialen och jonflöden påverkasHuvuddelen ( ca 70 procent ) av cellens energiproduktion konsumeras av jonpumpar i cellmembranet , vilka upprätthåller den elektriska och kemiska gradienten mellan intra- och extracellulära rummet .Denna gradient uppstår genom att cellmembranen fungerar som en elektrisk isolator och kemisk barriär .Vid energibrist , t ex cerebral ischemi , inhiberas jonpumparna , och membranegenskaperna
kollapsar , varvid det sker en sekundsnabb utjämning av jongradienterna över cellmembranet .Denna s k anoxiska depolarisering anses orsaka de skadliga reaktioner som leder till celldöd .Initieringen av cellskadorna sker under ischemin , medan utvecklingen till celldöd sker under reperfusionsfasen .Durationen av depolariseringen under ischemin är en av faktorerna som bestämmer hjärnskadans storlek .Normalt uppträder den anoxiska depolariseringen ca 60 sekunder efter det att blodflödet till hjärnan avstannat .Hypotermi ( 33°C ) förlänger tiden till depolariseringen med 30 sekunder men påverkar inte jonflödena [ 6 ] .Om man förlänger ischemitiden under hypotermi med motsvarande 30 sekunder bibehålls den neuroprotektiva effekten .I själva verket kan man utsträcka ischemitiden till 15 minuter utan att cellskada utvecklas vid denna temperatur .Under den anoxiska depolariseringen strömmar kalciumjoner in i nervcellen från det extracellulära rummet .Cytosolens kalciumkoncentration ökar
därmed tusenfalt .Detta leder till en aktivering av flera cellnedbrytande processer .Bland annat spjälkas membranfetter , och proteiner och DNA bryts ner .Det har föreslagits att ökningen av intracellulärt kalcium är den direkta orsaken till celldöd vid ischemi .På samma sätt som för den anoxiska depolariseringen har man visat att mild hypotermi ( 33°C ) inte nämnvärt påverkar mängden cellulärt kalcium eller dynamiken av kalciuminflödet över cellmembranet vid ischemi [ 6 , 7 ] .Således kan nervcellen , under hypoterm ischemi , utsättas för mycket höga och normalt toxiska kalciumjonkoncentrationer utan att cellskada utvecklas .Excitotoxicitet förhindrasAminosyran glutamat är den mest utbredda excitatoriska neurotransmittorn i hjärnan .Glutamat överför signaler mellan nervceller och är viktigt för det cellulära minnet genom att aktivera ett antal receptorer som alla leder till att den cellulära kalciumjonkoncentrationen ökar .Glutamatreceptorerna kan överaktiveras genom att den extracellulära
glutamatkoncentrationen ökar och/eller att glutamatreceptorerna förändras av ischemi .Detta leder till en kraftig förhöjning av den intracellulära kalciumkoncentrationen och till celldöd .Denna s k glutamattoxicitet , eller excitotoxicitet , bidrar även till ischemisk nervcellsdöd i hjärnan [ 8 ] .Normalt når aldrig glutamatkoncentrationerna toxiska nivåer eftersom gliacellerna effektivt tar upp glutamat , vilket är en energikrävande process .Energibristen under ischemi leder till ökad glutamatfrisättning och till att glutamatåterupptaget hämmas , vilket resulterar i att nivåerna av glutamat når toxiska koncentrationer .De extracellulära glutamatnivåerna i hjärnan kan monitoreras med intracerebral mikrodialys .Med denna metod har visats att hypotermi dramatiskt minskar glutamatnivåerna under ischemi i corpus striatum på råtta , se Figur 1 [ 9 , 10 ] .Detta har lett till en utbredd uppfattning att hypotermi verkar protektivt genom att förhindra glutamatfrisättningen under ischemin
.Dock har rapporterats att hypotermi inte påverkar de ischemiska glutamatnivåerna överallt i hjärnan , trots en generell neuroprotektion [ 11 , 12 ] .Figur 1 .Frisättning av glutamat i hjärnan vid normoterm ( 37°C ) respektive hypoterm ( 27°C ) ischemi mätt med mikrodialys .Lägg märke till den nästan totala hämningen av ischemisk glutamatfrisättning vid hypotermi [ 10 ] .Hypotermi skyddar cellsignaleringFosforylering och defosforylering av proteiner är en viktig process i den intracellulära överföringen av signaler mellan olika delar av cellen .Reaktionerna sker genom verkan av kinaser eller fosfataser , vilka aktiveras av cellytereceptorer eller de därtill kopplade » second messenger « -systemen .Ett sådant proteinkinas är proteinkinas C ( PKC ) , som spelar en viktig roll i cellens normala funktion , bl a vid reglering av receptor och jonkanalfunktioner samt vid genaktivering av proteinsyntes .Vid normal aktivering av PKC , t ex vid glutamatreceptoraktivering , förflyttas , translokeras
, proteinet från cytosol till cellmembran varvid det aktiveras av kalciumjoner .Efter det att signaleringen , fosforyleringen av målproteinet , slutförts , lämnar PKC membranet och återtranslokeras till cytosolen .Ischemi leder till att PKC binds irreversibelt till cellmembran och att det därefter bryts ner [ 13 ] .Intraischemisk hypotermi ( < 33°C ) förhindrar helt detta , se Figur 2[ 14 ] .Det är inte känt varför den irreversibla PKC-inbindningen till cellmembran förhindras av hypotermi , men troligen sker en direkt påverkan av hypotermi på cellmembranets egenskaper .I det bimolekylära fosfolipidskiktet , som utgör cellmembran , är protein mer eller mindre fast förankrade .Membranets uppbyggnad leder till att proteiner kan röra sig i sidled i membranet samt reversibelt lämna respektive binda till membranet .Förändringar i ytladdning såväl som lipidstruktur påverkar denna rörelse av proteiner .Det är känt att lipidstrukturen i membranets mitt är känslig för temperaturförändringar
, vilket kan orsaka lokala inhomogeniteter i fettskiktet .Hypotermi kan således förändra cellmembranens egenskaper på ett sådant sätt att PKC-inbindningen till membran förhindras under cerebral ischemi .Detta leder till att enzymet inte bryts ner och att cellsignaleringen skyddas och bevaras .Translokering av proteiner från cytosol till cellmembran är en av flera generella processer genom vilka cellsignalering regleras .Vi är av uppfattningen att en generell » patologisk « translokering av proteiner sker vid cerebral ischemi och att hypotermi förhindrar denna process , se Figur 3 .Hypotermi kan således skydda flera cellulära processer där translokering av proteiner till cellmembran ingår .Detta kan spekulativt förklara hypotermins kraftfulla protektiva effekt redan vid en mycket måttlig temperatursänkning .Cellsystem som regleras med den temperaturkänsliga protein-lipidinteraktionen omfattar såväl neurotransmission ( transmittorfrisättning , receptoraktivering ) som aktivering av cellens
genuttryck och proteinsyntes .Som tidigare nämnts har hjärnan en stor reparationskapacitet genom bl a en kraftfull proteinsyntesaktivitet .I reperfusionsfasen efter normoterm hjärnischemi sker en snabb och långvarig inhibition av proteinsyntesen orsakad av en irreversibel förändring i cellsignaleringen .Hypotermi förhindrar denna inhibition [ 15 ] .Mild hypotermi överträffar farmakologisk terapiExperimentella studier har påvisat betydelsen av flera cellskademekanismer vid cereberal ischemi , såsom glutamattoxicitet , fria radikalreaktioner , inflammation , förändrad cellsignalering , mitokondrieinducerad celldöd och minskad tillförsel av trofiska faktorer för cellskadornas uppkomst .På grund av den generella effekten som hypotermi har på cellens protein-membraninteraktioner påverkar sannolikt hypotermi flera postischemiska skademekanismer .Det är troligt att detta leder till en synergieffekt av protektionen redan vid ett par graders temperatursänkning .Idag finns ingen farmakologisk
terapi som kan mäta sig i effektivitet med mild hypotermi .Att efterlikna inducerad hypotermi som terapi med neuroprotektiva läkemedel är önskvärt och skulle förenkla det medicinska omhändertagandet , men kräver sannolikt komplicerad multifarmaci , vilket försvårar utvärdering av läkemedelseffekt .Till dess att en sådan behandlingsregim har utarbetats och accepterats återstår endast hypotermi som den mest effektiva behandlingen mot ischemiska cellskador .Med tanke på att endast en liten temperatursänkning är tillräcklig för kraftfull protektion är det hög tid att pröva hypotermi i behandlingen av slaganfall .Figur 2 .Inbindning av PKC ( proteinkinas C ) till membran vid olika temperaturer i samband med ischemi .Hypertermi ökar kraftigt den irreversibla inbindningen till membran , och fyra graders temperatursänkning inhiberar bindningen .Figur 3 .En hypotetisk illustration av den hypotermiinducerade hämningen av reaktioner vid cellmembran .Förändring av membranfluiditeten nedsätter generellt
interaktioner mellan membrankomponenter och protein , vilka translokerats från cytosolen .
