Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
SAMMANFATTATLångt
QT-syndrom , LQTS , är ett ärftligt heterogent tillstånd .Flera hundra mutationer i fem gener och en ytterligare icke karaktäriserad gendefekt har identifierats .Mutationerna förändrar jonkanalfunktionen i hjärtmuskelcellen .EKG visar vanligen förlängd QT-tid .Hjärtkammararytmi kan leda till svimning , kramper eller plötslig död , vanligen utlöst av fysisk ansträngning eller psykisk stress .Gentestning kan vara av värde för diagnostik , behandling och genetisk rådgivning vid symtomatisk LQTS , men även för asymtomatiska familjemedlemmar som kan vara genbärare .Symtomatiska LQTS-patienter och yngre asymtomatiska genbärare bör behandlas med i första hand betablockare .De skall även informeras om risk för hjärtarytmi utlöst av vissa läkemedel .Molekylärgenetiska studier av LQTS har ökat kunskapen om hjärtats arytmimekanismer .Långt QT-syndrom , LQTS , är en ärftlig sjukdom som kan orsaka svimning , kramper eller plötslig död , framför allt hos yngre individer .Fysisk och/eller
psykisk stress är ofta utlösande moment .LQTS har beskrivits i två kliniska former ( Tabell I ) .Jervell och Lange-Nielsen redogjorde redan 1957 för en norsk familj med nedärvd lång-QT tid på EKG , medfödd dövhet och plötslig död [ 1 ] .Romano och Ward beskrev under tidigt 1960-tal patienter med LQTS och normal hörsel [ 2 , 3 ] .Denna form av LQTS är vanligen autosomalt dominant ärftlig och den vanligast förekommande .Recessivt nedärvt Romano Ward syndrom har nyligen beskrivits [ 4 , 5 ] .Denna översikt belyser aktuell molekylärgenetisk information och relationen fenotyp-genotyp vid LQTS [ 6-9 ] .Kunskapen har betydelse för diagnostik , behandling och genetisk rådgivning av såväl symtomatiska LQTS-patienter som asymtomatiska , möjliga genbärare i LQTS-familjer .Molekylär diagnostik vid medfött långt QT-syndromGenetisk kopplingsdiagnostik innebär jämförelse av DNA hos både friska och sjuka familjemedlemmar .Keating och medförfattare ( 1991 ) använde tekniken på en stor Utah-familj
och identifierade det första lokuset för långt QT-syndrom , LQT1 på kromosom 11 med genen KCNQ1 ( tidigare kallad KVLQT1 ) [ 10 ] .Ytterligare fem lokus har identifierats , LQT2 med genen KCNH2 ( HERG ) på kromosom 7 , LQT3 med SCN5A-genen på kromosom 3 , LQT4 ( genen ej exakt lokaliserad ) på kromosom 4 .Nyligen har påvisats gendefekter i två lokus på kromosom 21 , KCNE1 och KCNE2 [ 11 , 12 ] .Ytterligare defekta gener måste finnas eftersom det finns familjer med LQT-fenotyp utan avvikelser i någon av ovan beskrivna lokus ( Tabell I ) .GenerKCNQ1 ( KVLQT1 ) .Mer än 50 procent av genotypade LQTS-patienter med Romano Ward syndrom har mutation i KCNQ1[ 13 ] .Flertalet av dessa är » missense « -mutationer , det vill säga en aminosyra är utbytt i genen och detta ger upphov till ett defekt protein ( Figur 1 ) .Proteinet är byggnadselement för en kaliumjonkanal ( IKs ) i hjärtcellerna .Resultatet kan bli reducerad funktion i jonkanalen och därmed förlängd aktionspotential och försenad repolarisering
( Figur 2 ) .Svimning ochEKG-avvikelse har rapporterats hos 40-70 procent av mutationsbärarna .I enstaka familjer har dock betydligt färre individer visat symtom .Sjukdomen i dessa familjer har låg penetrans [ 4 ] .Även hos individer med lindriga eller inga kliniska symtom kan allvarliga hjärtsymtom och plötslig död utlösas vid bruk av läkemedel som påverkar jonkanalerna och förlänger QT-tiden ( Fakta 1 ) .Dessa läkemedel skall alltså undvikas av patienter med LQTS , men även av symtomfria familjemedlemmar eftersom dessa kan vara genbärare [ 14 ] .Homozygoti för KCNQ1-mutationer ger upphov till Jervell-Lange-Nielsen syndrom [ 15 ] .Patienter med Jervell-Lange-Nielsen syndrom har alltså två muterade alleler .Det bör observeras att föräldrar till patienter med Jervell-Lange-Nielsen syndrom är heterozygota genbärare även om de saknar kliniska symtom .KCNQ1-mutationen uttrycks i hjärtmuskelcellerna , men även i innerörat där det leder till ett förändrat , dysfunktionellt protein
när mutationen finns i homozygot form .Detta förklarar den medfödda dövheten vid Jervell-Lange-Nielsen syndrom .KCNH2 ( HERG ) .Denna gen förekommer i vissa publicerade material i en frekvens av 30-40 procent och kodar för ett protein som bildar en underenhet i en annan typ av kaliumjonkanal ( IKr , Tabell I ) .Även defekter inom denna gen leder till försenad repolarisering av hjärtcellen ( Figur 2 ) .De beskrivna mutationerna , flertalet av missense-typ , leder till olika grad av dysfunktion i kaliumjonkanalen och därmed varierande svårighetsgrad i de kliniska manifestationerna .Defekterna inom både KCNQ1- och KCNH2-generna orsakar således medfött LQTS och förändrar kaliumjonkanaler .Läkemedel som terfenadin , sotalol och erytromycin ( Fakta 1 ) , vilka kan orsaka ett förvärvat LQT-tillstånd blockerar samma typ av kaliumjonkanaler ( IKs , IKr ) .SCN5A .Defekter i denna gen kan leda till en försenad inaktivering av en natriumjonkanal tidigt i aktionspotentialen ( Tabell I ) .Resultatet
blir även här förlängd aktionspotential och försenad repolarisering ( Figur 2 ) .Defekter i denna gen är enligt aktuella forskningsfynd även en möjlig orsak till det så kallade Brugadasyndromet , ett tillstånd karaktäriserat av elektrokardiografiskt högergrenblock , ST-segmenthöjning och allvarlig ventrikulär arytmi [ 6 , 16 , 17 ] .I hittills publicerade material svarar SCN5A-genotypen för < 5 procent av patienterna , men frekvensfördelningen av de olika gendefekterna kan förändras allteftersom fler patienter med LQTS utreds molekylärgenetiskt [ 13 , 39 ] .LQT4-gendefekten är belägen på kromosom 4 , men inte ytterligare lokaliserad , och hittills endast beskriven hos en stor familj med LQTS associerat med uttalad sinusbradykardi .KCNE1 och KCNE2 har lokaliserats till kromosom 21 och kodar för proteinerna minK och MiRP1 , som utgör underenheter för kaliumjonkanalerna , IKs respektive IKr .Mutationer i KCNE1 har identifierats hos patienter med Jervell-Lange-Nielsen syndrom , men kan liksom
KCNQ1-mutationen även orsaka Romano-Ward syndrom ( Tabell I ) .Klinisk diagnostik av LQTSDet långa QT-syndromet orsakas av förlängd repolarisering på grund av abnorma natrium- och kaliumjonvandringar över hjärtcellväggen .Detta skapar en förlängd period med intracellulär positiv laddning ( Figur 2 ) .Denna förlängda repolarisering medför risk för tidiga efterdepolariseringar som i sig själv eller vid sympatikusstimulering kan utgöra den initierande mekanismen för polymorf ventrikeltakykardi , torsade de pointes [ 17 , 18 ] .Denna arytmi orsakar svimning , men slår ofta spontant om till sinusrytm och patienten återhämtar sig .Vid andra tillfällen övergår ventrikeltakykardin i ventrikelflimmer och kan orsaka död .EKG med tolv avledningar visar ofta en förlängd QT-tid orsakad av den förlängda ventrikulära repolariseringen .Denna identifieras om möjligt i avledning II .Alla avledningar bör bedömas och det längsta QT-intervallet användas ( Figur 3 ) .Manuell mätning av QT-intervall är
att föredra framför automatisk .Mätning av QT-intervallet kan försvåras vid gradvis avslutning av T-vågen och förekomst av U-våg .Om U-våg finns bör T-vågens avslutning räknas vid den lägsta punkten mellan T- och U-våg .QT-intervallet skall korrigeras för hjärtfrekvens , och detta sker vanligen enligt Bazetts formel , den så kallade korrigerade QT-tiden , QTc ( Figur 3 ) .Andra EKG-avvikelser som väcker misstanke om långt QT-syndrom är bradykardi , ventrikulär takykardi i form av torsade de pointes samt T-vågsabnormiteter , som T-vågsalternans , bifasiska T-vågor och prominenta u-vågor ( Figur 3 ) .Man har gjort försök att korrelera T-vågsmorfologi till de olika gendefekterna [ 19 ] , men enbart användning av EKG förefaller otillräckligt för att bestämma genotypen [ 20 ] .Gränsvärdet för patologiskt QTc-intervall var enligt 1985års kriterier 0,44 sekunder .Aktuella korrelationsstudier av genotyp-fenotyp talar för att QTc-värde på 0,46 sekunder behövs för att säkerställa LQTS-diagnosen
.Diagnosen grundas numera på EKG-förändringar , kliniska symtom och ärftlighet [ 1993 års diagnoskriterier , Tabell II ) .Genom noggrann sjukhistoria bör andra orsaker till QT-förlängning , som läkemedelsintag , uteslutas ( Fakta 1 ) .EKG med QTc-tid mellan 0,42 och 0,46 sekunder utgör en svårbedömd gränszon .Cirka 5-10 procent av kända genbärare av LQTS har QTc-tid inom detta intervall [ 13 , 21 ] .Möjligheterna för molekylärgenetisk diagnostik av LQTS förbättras fortlöpande .Det är idag möjligt att undersöka för de kodande delarna av KCNQ1 , KCNH2 , SCN5A , KCNE1 och KCNE2 .I Skandinavien görs undersökningarna på Statens serum institut i Köpenhamn .( Aktuell information om mutationer som orsakar LQTS finns på Internetadressen www.ssi.dk/en/forskning/lqtsdb/lqtsdb.htm ) .De hittills beskrivna mutationerna återfinns hos knappt 50 procent av patienter med LQTS som är genundersökta [ 9 ] .Ett positivt resultat , alltså påvisad gendefekt , bekräftar diagnosen , medan ett negativt resultat
inte utesluter diagnosen LQTS .Om ingen mutation identifieras och släkten är stor kan man gå vidare med genetiska kopplingsanalyser , men dessa undersökningar bedrivs fortfarande huvudsakligen på forskningsbas .Vissa centrum erbjuder numera kommersiell gendiagnostik av släktingar till patienter med LQTS och fastställd mutation , varvid endast den aktuella mutationen efterforskas .Kompletterande undersökningar så som 24 timmars EKG och arbetsprov kan hos vissa patienter underlätta diagnosen [ 9 ] .24 timmars EKG kan därvid påvisa ventrikulär arytmi , övergående sinusbradykardi med förlängning av QT-intervall eller T-vågsalternans .Förlängning eller utebliven förkortning av QTc-intervallet vid arbetsbelastning kan tala för LQTS .Farmakologisk testning med adrenalin/isoprenalin har använts för att undersöka en latent förlängning av QT-intervallet och för att provocera arytmi , men rekommenderas inte för rutinbruk [ 21 ] .Elektrofysiologiska studier anses inte tillföra diagnostisk hjälp [
21 ] .Schwarz och medarbetare fann i en stor prospektiv studie [ 1998 ) av EKG på nyfödda en relation mellan förlängd QT-tid och plötslig spädbarnsdöd [ 22 ] .Plötslig död hos spädbarn och förekomst av KCNH2-mutationer har rapporterats [ 23 ] .Resultaten kan tala för att avvikelser i hjärtats repolarisering skulle kunna vara en av flera bidragande orsaker till plötslig spädbarnsdöd .Dock anses allmän screening av nyfödda med EKG inte motiverad .Figur 1 .Molekylstruktur av KCNQ1 .LQT1-patienter har genmutationer som ger ett defekt protein och en reducerad kaliumjonkanalfunktion .Mutationer har påvisats inom membran och C-terminala delarna .Den beskrivna molekylstrukturen är en underenhet för uppbyggnaden av den fullständiga jonkanalen .Lokalisering och antal beskrivna mutationer är angivna .Figur 2 .Cellens aktionspotential och EKG .Vid LQTS finns genmutationer ( i SCN5A , KCNH2/HERG , KCNQ1/KVLQT1 och KCNE1 ) som ger dysfunktion i jonkanalströmmar ( INaeller IKr , IKs ) under olika faser
i aktionspotentialen .Relation mellan genotyp och fenotypPå grund av mångfalden av kända LQTS-mutationer har man hittills i första hand studerat större grupper individer med samma gendefekt , exempelvis KCNQ1 [ 24 ] .Vincent och medarbetare beskrev ( 1992 ) symtom och QT-intervall hos tre stora familjer med KCNQ1-gendefekten [ 25 ] .Författarna fann att cirka 70 procent av anlagsbärarna hade anamnes på svimning eller defibrillationskrävande ventrikelflimmer .I en familj var dessutom plötslig hjärtdöd första symtomet på LQTS hos hälften av individerna .LQTS-genbärare hade QTc intervall på mellan 0,41 och 0,59 sekunder jämfört med värden mellan 0,41 och 0,47 sekunder hos icke genbärare .Enbart QTc-mätning var således inte tillräckligt för säker diagnos av LQTS hos den enskilda patienten .Utlösande moment för svimning och plötslig död vidLQTS synes vara karaktäristiska för de olika gendefekterna [ 7 ] .Allvarlig hjärtarytmi vid KCNQ1-defekten framkallas framför allt av fysisk ansträngning
och sympatikusaktivering .Vid KCNH2-defekten kan både fysisk ansträngning , vila/sömn men framför allt plötslig ljudaktivering utlösa allvarlig hjärtarytmi [ 26 ] .Patienter med SCN5A-gendefekten kan däremot minska sin QTc-tid under fysisk belastning medan allvarlig hjärtarytmi framför allt uppträder under sömn och vila [ 7 ] .Kunskap om patientens gendefekt skulle sålunda kunna styra råd om livsstil . » International long QT syndrome registry research group « har studerat de olika gendefekterna i KCNQ1 , KCNH2 och SCN5A i relation till det kliniska förloppet [ 26 , 27 ] .Antalet tillbud med svimning eller hjärtstillestånd var högre bland individer med mutation lokaliserad till LQT1 ( KCNQ1 ) och i viss mån LQT2 ( KCNH2 ) än vid LQT3 ( SCN5A ) .Individer med mutationer inom LQT1 och LQT2 , det vill säga med kaliumjonkanaldefekt , drabbades av hjärtarytmi i yngre ålder och hade oftare återkommande svimningar .Den kumulativa dödligheten upp till 40 års ålder var emellertid lika i patientgrupperna
med ovannämnda gendefekter .Bland genbärarna , oberoende av gendefekt , varierade QTc-intervallet påtagligt , från 0,40 till 0,64 sekunder .Längre QTc-intervall innebar för alla tre gendefekterna en ökad risk för allvarlig hjärtarytmi .Sannolikheten att drabbas av svimning , hjärtstillestånd och död var således till en del beroende av den specifika LQTS-genotypen .De ovannämnda studierna tar dock inte hänsyn till mutationernas exakta lokalisering inom den enskilda genen ( membran eller C-terminal del , Figur 1 ) .Svårighetsgraden av de kliniska symtomen och EKG-avvikelserna varierar dessutom för individer med samma genmutation samt för individer inom en och samma LQTS-familj , sannolikt beroende på » modifierande « gener .I många fall är det därför inte möjligt att säkert prediktera arytmirisken för den enskilda individen med LQTS utifrån några släktingars sjukhistoria .Majoriteten individer med LQTS anses ha förlängt QTcintervall och/eller kliniska symtom .I den tidigare
nämnda artikeln av Vincent och medarbetare ( 1992 ) noterades emellertid att 6 procent LQT1-genbärare hade ett normalt QT-intervall [ 25 ] .En större andel individer än förväntat skulle kunna vara genbärare utan kliniska tecken på sjukdom och med normal QT-tid .Dessa individer skulle kunna återfinnas i familjer där man endast har en enstaka familjemedlem med symtomatisk och diagnostiserad LQTS , så kallad sporadisk patient .Resultat har nyligen publicerats som talar för låg penetrans av LQTS-sjukdomen i vissa familjer [ 4 , 14 ] .De asymtomatiska , icke diagnostiserade genbärarna utgör en riskgrupp för att utveckla allvarlig hjärtarytmi om de utsätts för läkemedel ( Fakta 1 ) som blockerar kaliumjonkanalen och förlänger QT-intervallet .Då LQTS inte säkert kan uteslutas på klinisk grund bör molekylär diagnostik av åtminstone yngre ( < 30-40 år ) familjemedlemmar i genotypade familjer övervägas för att identifiera » tysta « genbärare [ 14 ] .Hos genotypade familjer med LQTS finns även
möjlighet för prenatal diagnostik eller molekylär gendiagnostik i nyföddhetsperioden för att utesluta sjukdomen .Tabell II .Långt QT syndrom , diagnoskriterier , 1993 .Sannolikhet för LQTS : låg < 1 poäng , intermediär 2-3 poäng , hög ³ 4 poäng [ 38 ] .Figur 3 .Den korrigerade QT-tiden .QTc beräknas enligt Bazetts formel .EKG med T-vågsalternans och torsade de pointes talar för LQTS .BehandlingHälften av alla patienter med symtomgivande LQTS drabbades av svimning eller hjärtstillestånd före 10-12 års ålder [ 18 ] .Obehandlade patienter med LQTS visade en hög dödlighet ;25 procent dog inom 3 år efter den första svimningen , 60 procent inom 15 år .Behandling med betablockerare reducerade avsevärt denna risk [ 18 ] .Alla symtomatiska patienter med LQTS skall behandlas , men även asymtomatiska barn och ungdomar eftersom det för närvarande inte är möjligt att förutsäga vilka som utvecklar symtom .För cirka 10 procent av barn och ungdomar med LQTS är dessutom hjärtstillestånd och plötslig död ett debutsymtom [ 28 ] .För majoriteten av patienterna med LQTS gäller som första behandlingsalternativ regelbunden medicinering med betablockerare [ 29 ] .De flesta betablockerare tycks effektiva och har framgångsrikt använts vid behandling av gendefekter i KCNQ1 och KCNH2 , medan behandlingserfarenheten vid defekt SCN5A är begränsad [ 21 ] .Grundat på kliniska erfarenheter rekommenderas propranolol ( eventuellt » slow-release « ) , och vanlig startdos är 1-3 mg/kg/dygn ( lösning till små barn fördelat på tre gånger dagligen ) .Andra betablockerare som förskrivits med god effekt är atenolol , nadolol och metoprolol [ 29 ] .Målsättningen är symtomfrihet .Dålig följsamhet vid medicineringen medför risk för förnyade symtom och ökar risken för allvarlig arytmi .Vid fortsatta svimningar under betablockad bör , som tilläggsterapi , behandling med pacemaker och i ökande omfattning implanterbar hjärtdefibrillator erbjudas ( ICD ) [ 18 , 30-32 ] .Bruk av vänstersidig cervikotorakal ganglionektomi
har under senare år minskat [ 18 ] .Tävlingsidrott och vissa läkemedel ( Fakta 1 ) bör undvikas och simning , som är en välkänd riskaktivitet , bör ske under övervakning [ 13 ] .Extra intag av kaliumhaltiga födoämnen vid värme och svettning har rekommenderats [ 21 ] .Man har prövat terapi baserad på kunskap om patientens gendefekt , men flertalet studier är gjorda på små patientmaterial under en begränsad tid .Nicorandil , en kaliumkanalöppnare , tycks förbättra repolarisationavvikelsen hos patienter med KCNQ1-defekten [ 33 ] .Ökat serumkalium genom kaliumtillförsel i kombination med spironolakton normaliserade repolarisationen hos patienter med KCNH2-defekten [ 34 ] .Preliminära kliniska studier av patienter med gendefekt SCN5A visade förkortad QT-tid vid intag av mexilitin , en natriumkanalblockerare [ 35 ] .I en aktuell studie noterades även QT-förkortning hos en grupp bärare av SCN5A-mutationen efter tillförsel av flekainid , en annan hämmare av natriumflöde i cellen .Läkemedelsorsakad
minskning av QT-tiden behöver emellertid inte innebära en i motsvarande grad reducerad risk för allvarlig arytmi vid längre tids observation [ 36 ] .
