Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Remittera
till placebokontrollerad genterapistudie på Huddinge !Refraktär angina pectoris innebär att revaskulariserisering med bypass eller PTCA inte är möjlig och att anginasymtomen finns kvar trots medicinering .Diagnosen är inte sällsynt .Många olika behandlingar har provats genom åren .Få om någon behandling har haft någon påvisad effekt jämfört med placebo .Däremot har placebo i sig en stark effekt .Vi menar att det därför inte går att direkt rangordna de olika behandlingarna mot refraktär angina som finns idag .I artikeln av Göteborgskollegerna Eliasson , Norrsell och Mannheimer i Läkartidningen 46/01 [ 1 ] beskrivs bl a ryggmärgsstimulering och torakal epidural anestesi , medan angiogenetisk behandling inte alls berörs .ANDREAS RÜCKleg läkare , doktorand andreas.ruck@medhs.ki.seVIKTOR DRVOTA överläkare , med drCHRISTER SYLVÉN överläkare , professor ; samtliga vid hjärtkliniken , Huddinge Universitetssjukhus , StockholmPå Huddinge Universitetssjukhus pågår en placebokontrollerad
studie med angiogenetisk genterapi .Denna behandling har provats i ett antal mindre studier med lovande resultat .Vi menar att patienter med refraktär angina i första hand bör behandlas inom placebokontrollerade studier .Bra placeboeffekt mot refraktär anginaMånga blev överraskade av fynden från DIRECT-studien som presenterades på förra årets TCT-möte i Washington DC .Här behandlades 298 patienter med refraktär angina pectoris med antingen laser ( DMR ) i låg eller hög dos eller med placeboingrepp .Behandlingen gavs kateterburet och var dubbelblind .Överraskande nog förbättrades alla tre grupperna påtagligt .Nästan hälften av patienterna fick en påtaglig minskning av sina besvär och arbetsförmågan vid cykelarbetsprov förbättrades också .DMR hade således ingen effekt utöver placebo .Hade undersökningen gjorts utan placebogrupp hade samma resultat kunnat tolkas som belägg för effekt av DMR .En viktig lärdomDetta är en viktig lärdom .Eftersom de andra behandlingsalternativen mot refraktär
angina ( ryggmärgsstimulering och torakal epidural anestesi ) ej går att pröva mot placebo på ett enkelt sätt är detta ett problem .Att patienten blivit bättre behöver inte betyda att metoden i sig haft effekt .Att ingå i en utvald patientgrupp och få en exklusiv behandling och uppföljning har i sig terapeutisk verkan .AngiogenesMed angiogenes menas förmågan att bilda blodkärl .I hjärtat finns denna förmåga i varierande grad hos olika patienter .Nybildade blodkärl kan ses som kollateraler på koronarangiografi .Trots denna kollateralbildning har dessa patienter oftast angina , indikerande att kollateralerna inte räcker till för myokardiets ökade syrebehov vid ansträngning .Således skulle en förbättrad angiogenes kunna hjälpa patienter med angina pectoris .Angiogenetiska substanserDe senaste åren har en rad angiogenetiska substanser beskrivits .Mest känd är kanske Vascular Endothelial Growth Factor ( VEGF ) , som i sin vanligaste form är en peptid på 165 aminosyror .VEGF har förmåga att
stimulera endotelceller till delning , att öka endotelcellernas permeabilitet och att attrahera s k endotelstamceller från blodbanan .VEGF produceras i många olika celler och secerneras delvis till extracellulärrummet och verkar via minst tre olika receptorer på cellytan .Man kan säga att VEGF har en parakrin effekt .Kliniska försök med VEGFEftersom det sannolikt behövs en minst veckolång VEGF-påverkan för att åstadkomma angiogenes har man oftast använt genterapi i stället för att tillföra proteinet direkt .Då injiceras DNA kodande för VEGF .DNA finns antingen i en virusvektor eller inklippt i ett ringformat DNA , en plasmid .Plasmid medför att genen ej inkorporeras i cellens kromosomer utan det blir ett tidsbegränsat överuttryck av VEGF , vilket sannolikt är tillräckligt .Det är värt att påpeka att VEGF-genen finns i alla kroppens celler och att den gen som tillförs är identisk med den kroppsegna .Effekten blir alltså en ökad VEGF-nivå .StudierGenterapi med VEGF-165-plasmid mot refraktär
angina har genomförts i flera studier .Resultat från forskargruppen runt den tyvärr nyligen avlidne Jeffrey Isner i Boston väckte stor uppmärksamhet för några år sedan .En tidig publikation beskrev 20 patienter med refraktär angina som fått intramyokardiella injektioner med VEGF-165-plasmid via en vänstersidig torakotomi .Anginasymtom och nitroglycerinförbrukning minskade markant .Minskad ischemi på myokardskintigrafi sågs också [ 2 ] .Senare har ytterligare 13 patienter rapporterats , behandlade med samma substans men denna gång via ett kateterburet ingrepp .Även dessa har fått både minskade subjektiva besvär och objektiva tecken på minskad myokardischemi [ 3 ] .Vi har nyligen publicerat data på sju patienter behandlade med VEGF-165- plasmid .Även vi har sett förbättring i symtom och på myokardskintigrafi .Symtomförbättringen kvarstod i minst ett år [ 4 ] .Förbättring kvarstod över två årAlldeles nyligen rapporterades på American Heart Association-mötet i Anaheim data från Bostongruppen
på 2 års uppföljning .Nu ingick 30 patienter behandlade med den kateterburna tekniken .Även här sågs både mindre symtom och förbättrad myokardperfusion .Förbättringen kvarstod över 2 år .På samma möte presenterades en studie från Groningen i Holland med tre behandlingsgrupper : VEGF-165-plasmid , kateterburen laserbehandling ( DMR ) och » vanlig behandling « som kontrollgrupp .35 patienter ingick .De som fick plasmid förbättrades i symtom och också på perfusion mätt med positronemissionstomografi ( PET ) .De andra två grupperna förändrades ej vad gäller perfusion .I Anaheim presenterades också den första dubbelblindstudien med VEGF-plasmid .En studie från Ylä-Herttuala och medarbetare visade att patienter med claudicatio fick signifikant förbättrad kärlbildning jämfört med placebo .Sammanfattningsvis finns ett antal mindre studier som styrker att behandling med VEGF-165-plasmid har effekt .Dubbelblinda studier saknas dock ännu vid angina .Studien EUROINJECT ONEProfessor Christer
Sylvén är initiativtagare till den första större dubbelblindstudien med VEGF-165-plasmid .Vår plasmid tillverkas på Genterapicentrum på Novum , Huddinge , och studien är icke-kommersiell .Studien kommer att involvera fem centra varav Huddinge Universitetssjukhus är det enda i Sverige .Inklusionskriterium är förutom refraktär angina också en ejektionsfraktion på minst 40 procent .Exklusionskriterier är tumörsjukdom , inflammatorisk sjukdom och diabetesretinopati .80 patienter är planerade varav hälften får placebo .Behandlingen ges som intramyokardiell injektion via det s k NOGA-katetersystemet .God säkerhet hittillsHittills har 17 patienter behandlats och 9 har passerat 3 månaders uppföljning .Inga allvarliga biverkningar har inträffat och alla patienter har kunnat skrivas ut dagen efter behandlingen .Patienterna kommer att utvärderas efter 3 månader med bl a myokardskintigrafi och stressekokardiografi .Klinisk uppföljning kommer att pågå i ett år .Troligen kommer vi att kunna redovisa
effektdata nästa år .Våra rekommendationerGivet att ingen behandlingsmetod mot refraktär angina pectoris idag har visat effekt mot placebo blir vår slutsats att det viktigaste är att föra kunskapen framåt .Därför bör behandling av dessa patienter ske inom placebokontrollerade studier så att vår behandling imorgon blir bättre än idag .Ett sätt är att remittera till Huddinge Universitetssjukhus för ställningstagande till inklusion i EURO-INJECT ONE .
