Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Förslag till alternativ tolkning av FRISC II-studienHur skall behandling av akuta koronarsyndrom utformas ?FRISC II-studien visade med tidig invasiv behandling vid 1-årsuppföljning bl a minskad dödlighet från 3,9 till 2,2 procent .Studien har lett till förändrad handläggning av patienter med akut kranskärlssjukdom , vilket i sin tur medfört att väntetider uppstått eller förlängts inom koronarsjukvården , och en mycket stor del av interventionerna är nu av akut , invasiv karaktär .Enligt den alternativa tolkning av FRISC II-studien som Bengt Hj Möller här presenterar sparas inga människoliv vid tidig intervention hos patienter upp till 75 års ålder jämfört med konventionell terapi , om patienterna får effektiv antitrombotisk behandling .BENGT HJ MÖLLER överläkare , kardiologsektionen , medicinkliniken , Sundsvalls sjukhus bengt.moller@mbox2.swipnet .seFRISC II-studien [ 1 ] var den första som visade sänkt mortalitet vid akuta koronarsyndrom med tidig invasiv behandling .Tidigare studier
har visat nedslående resultat och till och med negativa effekter av tidig intervention [ 2 , 3 ] .I FRISC II visades en nedgång av primära endpoints ( slutmätpunkter ) ( död , icke-letal hjärtinfarkt ) från 14,1 till 10,4 procent , och mortaliteten reducerades från 3,9 till 2,2 procent vid 1-årsuppföljningen .Denna iakttagelse har lett till förändrad handläggning av patienter med akuta koronarsyndrom med åtföljande problem på grund av den rådande resursbristen .Väntetider har uppstått eller accentuerats inom koronarvården , och en mycket stor del av interventionerna inom den har nu akut karaktär .De gjorda vinsterna i FRISC II kostade 15 CABG- ( Coronary Artery Bypass Surgery ) och 21 PTCA- ( Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty ) procedurer extra , dvs totalt 36 procedurer per 100 behandlade patienter .StudiedesignFRISC II hade faktoriell design med sedvanlig » fyrfältsuppläggning « där konventionell behandling med symtom- eller ischemistyrd intervention efter riskstratifiering
ställdes mot programstyrd tidig utredning och intervention inom första veckan .Målsättningen var att alla invasiva procedurer skulle vara slutförda inom 7 dagar .Patienterna randomiserades även till dalteparin eller placebo dubbelblint under 90 dagar .ResultatUtfallet efter 1 år framgår av Tabell I.Skillnaden i mortalitet mellan grupperna 2 , 3 och 4 är minimal , och det föreligger ingen statistiskt signifikant skillnad .Mellan samma grupper finns dock numerärt en viss skillnad i primära endpoints .Absolut skillnad mellan exempelvis grupp 2 och 3 var totalt 18 fall .Med x2 erhålls vid analys av grupperna 2 , 3 och 4 ingen som helst signifikant skillnad i primära endpoints ( x2=0 , 82 , P=0,665 , df=2 ) .I Figur 3 i originalpublikationen förefaller det bästa utfallet upp till cirka 80 dagar föreligga för grupp 2 , dvs konventionell behandling i kombination med dalteparin ; därefter skär de kumulativa händelsekurvorna varandra ( Figur 1 ) .Tabell I. Behandlingsresultat för de fyra subgrupperna
i FRISC II-studien ( totalmaterialet ) med avseende på mortalitet och primära endpoints ( död/icke-letal hjärtinfarkt ) vid uppföljning efter 1 år .Tabell II .Konventionell behandling med placebo alternativt dalteparin ( grupp 1 och 2 ) jämfört med de sammanslagna invasiva grupperna ( grupp 3 och 4 ) vid uppföljning efter 1 år .Olika infarktkriterierPrimära endpoints omfattar död och icke letal hjärtinfarkt .De diagnostiska kriterierna för hjärtinfarkt är dock inte lika i grupperna 1 och 2 respektive 3 och 4 .I de invasiva grupperna ( dvs grupperna 3 och 4 ) krävs högre enzymnivåer för hjärtinfarktdiagnos än i de noninvasiva grupperna , och vid CABG ställdes diagnosen hjärtinfarkt endast om Q-våg registrerades .Den numerärt något större skillnaden i primära endpoints kan alltså möjligen förklaras av att andra , mindre sensitiva diagnoskriterier använts i den tidigt invasiva gruppen .Vid PTCA kan en betydande del av populationen uppvisa enzymstegring tydande på myokardskada ,
som är korrelerad till framtida prognos [ 4 ] .CABG i FRISC II visade sig ge högre mortalitet vid tidig intervention under sjukhusperioden ( 1,2 procent ) och vid 30 dagar ( 2,1 procent ) jämfört med den konventionellt behandlade gruppen ( 0,4 respektive 1,7 procent ) .Sannolikheten för undervärdering av antalet hjärtinfarkter i den invasiva gruppen förefaller ha varit betydande .MortalitetsskillnaderMortalitetsskillnaderna är stora mellan olika ålderskategorier vid hjärtinfarkt .Åldern är en starkt prediktiv faktor för död vid hjärtinfarkt , kanske den starkaste .58 procent av patienterna i studien hade Troponin T = > 0,1 , dvs hjärtinfarkt enligt nuvarande kriterier .Det är därför viktigt vid redovisning av infarktmortalitet att redogöra för materialets ålderssammansättning .ExklusionskriterierEnligt exklusionskriterierna till FRISC II skulle patienter i » advanced age ( above 75 years ) « exkluderas .I » Table 1 « i originalpublikationen rörande baselinedata kan man dock konstatera
att åldersdistributionen är 40-84 år i den invasiva gruppen och 37-83 år i den konventionellt behandlade gruppen .Det visar sig att antalet patienter > 75 år i den konventionellt behandlade gruppen uppgår till 70 i placebogruppen och till 73 i dalteparingruppen .I den tidiga invasiva gruppen är antalet 86 i placebogruppen och 83 i dalteparingruppen [ B Lindahl , Uppsala , pers medd , 2002-05-08 ] .Mortalitet vid uppföljning efter 1 år var 17 , 10 , 5 respektive 4 procent , samt primära endpoints 29 , 28 , 12 respektive 16 procent i grupperna 1-4 .UtfallUtfallet korrigerat för ålderskategorin< = 75 år omräknat från data i originalpublikationen efter 1 år visas i Tabell III .För patienter < = 75 år föreligger ingen signifikant skillnad i mortalitet med tidig invasiv behandling ( x2=4 , 95 , P=0,18 , df=3 ) .Inte heller för död och icke-letal hjärtinfarkt föreligger signifikant skillnad ( x2=4,08 , P=0,25 , df=3 ) .Mortalitetsskillnaderna i FRISC II är så pass marginella att den statistiska
signifikansen försvinner om två dödsfall flyttas från den noninvasiva till den invasiva gruppen även i totalmaterialet ( x2=3 , 81 , P=0,051 , df=1 ) .Flyttas tre dödsfall erhålls x2=2 , 95 , P=0,086 .Effekt på mortalitet och endpointsEffekten på mortaliteten i grupperna 2 , 3 och 4 kan vara uttryck för den givna antitrombotiska behandlingen i form av dalteparin i grupp 2 .I grupp 3 ( med hög frekvens av PTCA och stent ) gavs adjuvant behandling i anslutning till ingreppet i form av abciximab åtföljt av tiklopidin under 3-4 veckor vid stentning ( jämför med effekten av klopidogrel ) .I grupp 4 gavs samma adjuvanta behandling vid intervention åtföljd av fortsatt dalteparin .I den invasivt behandlade gruppen utfördes PTCA hos 44 procent och stentning hos 62 procent ( mot 21 respektive 69 procent i den konventionellt behandlade gruppen ) .De invasiva procedurerna i de konventionellt behandlade grupperna 1 och 2 utfördes dock generellt senare , vilket kan förklara varför de kumulativa
kurvorna för död eller hjärtinfarkt närmar sig varandra under slutet av 3-månadersperioden .Interventioner och åtföljande antitrombotisk behandling i den konventionellt behandlade placebogruppen kan möjligen förklara det intryck av avtagande dalteparineffekt som erhålls .Reboundeffekt kan givetvis ej uteslutas ens efter 3 månaders behandling med dalteparin , men sannolikt är den antitrombotiska adjuvanta behandlingen i anslutning till PTCA skyddande mot olika typer av kardiovaskulära händelser .Figur 1 .Sannolikhet för död eller hjärtinfarkt i de fyra subgrupperna i FRISC II-studien samt markering ( vertikalt streck ) för när kurvorna skär varandra för behandlingsgrupperna 2 , 3 och 4 ( Lancet 2000 ;356:9-16 ) .( Reprinted with permission from Elsevier Science . )Tabell III .De fyra subgrupperna i FRISC II-studien .Resultat för patienter < = 75 år med avseende på mortalitet och endpoints vid uppföljning efter 1 år , ( med reservation för avrundningsfel ) .Alternativ tolkningMin tolkning
av FRISC II blir att inga människoliv sparas vid tidig intervention hos patienter < = 75 år jämfört med konventionellt styrd riskstratifierad vård vid akuta koronarsyndrom vid uppföljning upp till 1 år , om patienterna får effektiv antitrombotisk behandling .Behandlingen idag är mer effektiv än den behandling som patienterna i gruppen med konventionell behandling och placebo erhöll under FRISC II-studien .Införandet av enoxaparin [ 5 ] i kombination med klopidogrel [ 6 ] tillsammans med övrig anti-ischemisk och antitrombotisk behandling minskar sannolikt ytterligare antalet kardiovaskulära händelser .Vid effektiv antitrombotisk behandling i akutskedet förefaller möjligheterna att reducera mortaliteten vara begränsade med tidig invasiv behandling .TACTICS-studien [ 7 ] visade inte några skillnader i mortalitet vid 6 månaders uppföljning mellan tidig invasiv behandling ( 3,3 procent ) och konventionell behandling ( 3,5 procent ) efter initial akutbehandling med tirofiban .Huruvida tidig
invasiv behandling kan vara av värde för patienter > 75 år kan man bara spekulera om .Mortaliteten är kraftigt reducerad vid tidig invasiv behandling i FRISC II hos denna ålderskategori .Gruppen utgjorde 13 procent av totalmaterialet och stod för 35 procent av totalmortaliteten och för 21 procent av alla primära endpoints .Det är troligt att denna grupp är tämligen heterogen med avseende på bakomliggande riskfaktorer .Stroke , som är en komplikation som bör beaktas vid intervention avseende denna ålderskategori , redovisas ej .En närmare analys av olika händelser hos denna grupp i anslutning till olika typer av interventioner i FRISC II kan vara av intresse .Hälsoekonomiska aspekterHälsoekonomisk utvärdering bör med tanke på utfallet i FRISC II värdera skillnaden i kostnad mellan de behandlingsregimer som inte skiljer sig åt väsentligt i resultat , nämligen konventionell behandling med förstärkt antitrombotisk behandling och tidig invasiv regim .Koronarvården och sjukvården i Sverige
behöver tillskott av resurser .Hur resurserna skall fördelas måste dock bli föremål för en diskussion med utgångspunkt i vilka kortsiktiga och långsiktiga vinster som kan göras och till vilket pris .* Potentiella bindningar eller jävsförhållanden :Författaren har deltagit i en rad multicenterstudier som studerat effekten av olika preparat på bland annat akuta koronarsyndrom och trombolysstudier vid hjärtinfarkt .Studier vid akuta koronarsyndrom kan vara av relevans för den insända artikeln .Sådana studier är :1 .CURE-studien , som studerade effekten av klopidogrel omnämnd i artikeln .Studien leddes av OASIS Steering Committee och sponsrades av Sanofi och Bristol Myers Squibb .Författaren var principal investigator vid Sundsvalls sjukhus .2 .Författaren har deltagit som principal investigator vid Sundsvalls sjukhus i den s k Guardian-studien , som studerade effekten av integrelin vid akuta koronarsyndrom .Sponsor : Schering-Plough .3 .Deltagit som principal investigator vid Sundsvalls
sjukhus i den s k TRIM-studien , som studerade effekten av inogatran vid akuta koronarsyndrom .Sponsor : Astra Zeneca/Hässle .4 .Deltar som principal investigator vid Sundsvalls sjukhus i AZ-studien , som studerar effekten av tirofiban och simvastatin vid akuta koronarsyndrom .Sponsor : Merck Sharp &Dohme .5 .Deltagit som principal investigator vid Sundsvalls sjukhus i Pursuitstudien av eptifibatid vid akuta koronarsyndrom .Sponsor : Schering-Plough .
