Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Var
dessa fynd ( i Women’s Health Initiative-studien ) verkligen oväntade ?SAMMANFATTATEpidemiologiska studier har angetts visa en kraftig reduktion av hjärt-kärlsjuklighet vid postmenopausal östrogenbehandling .Tvivel om relevansen i dessa fynd har framförts , då inte bara dödligheten i hjärt-kärlsjukdom reducerades utan även cancermortaliteten .En orsak till detta kan vara att de kvinnor som valt/rekommenderats behandling med östrogen var friskare än de kvinnor som inte behandlats , s k selektionsbias .Två studier , en sekundärpreventiv och en primärpreventiv , har nu visat att kombinationsbehandling med konjugerat östrogen och gestagen inte ger reducerad hjärt-kärlsjuklighet .Ej heller föreligger någon reducerad cancermortalitet !Tvivlet var således relevant .Randomiserade kliniska studier är nödvändiga för att undvika bias !En övergripande kommentar om Women’s Health Initiative ( WHI ) -studien publicerades nyligen i Läkartidningen [ 1 ] .Som påpekades där var en av anledningarna till
WHI-studien förhoppningar om en positiv förebyggande effekt av östrogen på hjärt-kärlsjuklighet hos kvinnor .Bakgrunden till dessa förhoppningar var en förmodad » skyddseffekt « av östrogen hos kvinnor fram till menopausen .Vid tidpunkten för starten av WHI-studien refererades att epidemiologiska studier hade visat en halvering av hjärt-kärlsjukligheten vid postmenopausal östrogenbehandling [ 2 ] .Dessutom indikerade experimentella och mekanistiska studier klara antiateromatösa effekter av östrogen .EpidemiologiStatens beredning för medicinsk utvärdering ( SBU ) bedömde efter en förstudie i början av 1990-talet att behandling med östrogen postmenopausalt borde bli föremål för en särskild rapport .Vid arbetet med denna rapport [ 3 ] identifierades 32 studier avseende hjärt-kärlsjukdom , varav endast 18 studier – nio kohortstudier och nio fall-kontrollstudier – bedömdes ha tillräcklig kvalitet .Ingen randomiserad studie med tillräcklig kvalitet förelåg .De flesta studierna var utförda
i USA , vilket innebär att det östrogen som framför allt använts var konjugerat östrogen , dvs ett inslag av för kvinnan icke naturligt östrogen , ekvilin , ingick i det östrogen som använts .De studier som vid granskningen och analysen bedömdes ha störst tyngd var de med ett händelseantal på minst 200 .Flera av dessa studier redovisade att kvinnor som fått östrogen har en minskad dödlighet i hjärtattacker .Ett fynd som komplicerade bedömningen av studierna var det faktum att inte bara dödlighet i hjärt-kärlsjukdom minskade .Även totalmortalitet och mortalitet i cancer minskade i de flesta av de studier som redovisade sådan mortalitet .Storleks- ordningen på denna sänkning var inte obetydlig .Detta innebär att den observerade effekten på dödlighet i hjärt-kärlsjukdom delvis torde bero på att de kvinnor som fått östrogen inte var jämförbara med de kvinnor som inte fått östrogen .Det finns knappast några patofysiologiska mekanismer kända som kan medföra att mortalitet sjunker vad avser
såväl cancer som sjukdomar i hjärta och kärl .Graden av denna troliga s k selektionsbias i studierna var naturligtvis inte möjlig att bedöma .Ytterligare ett problem vid granskningen var att alla granskade studier hade genomförts på olika sätt och att redovisningarna ibland innehöll omotiverade kombinationer av olika händelsetyper .Detta innebar att vi bedömde att det inte förelåg möjligheter att lägga samman resultaten i t ex en statistisk metaanalys .Vid tidpunkten för SBU-rapporten 1966 [ 3 ] hade tidigare sammanställningar av publicerade studier , varav många av oss inte bedömts genomförda med tillräcklig vetenskaplig stringens , angett en sänkning i storleksordningen 35-45 procent av hjärt-kärlsjukdom vid östrogenbehandling [ 4 ] .Bedömningen i 1996 års SBU-rapport blev att denna storleksordning inte var rimlig , framför allt med tanke på den selektionsbias som sänkningen i cancermortalitet klart indikerade [ 3 ] .För drygt ett år sedan påbörjades en revidering av SBU-rapporten ,
och en ny rapport framlades i maj i år [ 5 ] .Sedan föregående rapport publicerades hade nu två kohortstudier och tre fall-kontrollstudier av tillräcklig kvalitet tillkommit , varav en av kohortstudierna var en uppdatering av en tidigare rapport .Dessa studier bedömdes inte tillföra något nytt jämfört med de tidigare fynden .Kliniska studierFörväntningarna var stora när Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study ( HERS ) presenterades 1998 [ 6 ] .Den var den första randomiserade studien med adekvat teknik som utförts för att studera hjärt-kärlsjuklighet .Studien var en sekundärpreventiv läkemedelsprövning hos kranskärlssjuka kvinnor , där 0,625 mg konjugerat östrogen i kombination med 2,5 mg medroxiprogesteronacetat ( MPA ) jämfördes med placebo .2 763 kranskärlssjuka kvinnor vid 20 kliniska centra i USA följdes under 4,1 år .Primär effektvariabel var icke dödlig hjärtinfarkt eller död relaterad till kranskärlssjukdom .Jämförelse mellan aktiv behandling och placebo gav en relativ risk
på 0,99 med ett konfidensintervall på 0,80-1,22 .Ingen påvisbar positiv eller negativ effekt förelåg .En signifikant tidstrend redovisades dock , med fler händelser under det första året och färre händelser år 4 respektive år 5 i den aktivt behandlade gruppen än i placebogruppen .Vid den senaste SBU-rapporten förelåg också en randomiserad studie [ 7 ] , där man som effektvariabel använt en eventuell skillnad i kranskärlsvidd på 0,05 mm vid kranskärlsröntgen .Någon skillnad mellan grupperna ( behandling med konjugerat östrogen , konjugerat östrogen plus MPA respektive placebo ) förelåg inte .Några säkra slutsatser av denna studie går inte att dra , då kranskärlsvidden påverkas av kärlspänning och inte ger någon information om kärlväggsstrukturen .Fynden är inte heller nödvändigtvis korrelerade till vare sig symtom eller klinisk bild .2002 års SBU-rapport utmynnade i slutsatsen att någon säkerställd effekt av östrogenbehandling på befintlig kranskärlssjukdom inte föreligger och att underlaget
för bedömning avseende en eventuell primärpreventiv effekt var begränsat [ 5 ] .Det påpekades att studier avseende effekten av naturligt östrogen , dvs betaöstradiol , i förebyggande avsikt för att motverka hjärtinfarkt och slaganfall inte fanns .Detta är av stor vikt , då behandlingstraditionen i Europa till stor del bygger på användning av sådana preparat .Vidare påpekades behovet av fördjupade studier av östrogenets verkningsmekanismer .Lågt ställda förväntningarMot bakgrund av fynden i HERS-studien och de tidigare redovisade synpunkterna avseende validiteten i de epidemiologiska studierna var åtminstone hos undertecknad förväntningarna på WHI-studien , som använde samma preparat och administrationssätt som i HERS-studien , mycket lågt ställda .Den nu rapporterade delen av WHI [ 8 ] var den arm som studerade effekten av 0,625 mg konjugerat östrogen plus 2,5 mg MPA eller placebo hos 16 608 postmenopausala kvinnor i åldrarna 50-79 år .Den primära utfallsvariabeln var kombinationen
insjuknande i icke dödlig hjärtinfarkt eller kranskärlsdöd .Studien var planerad att pågå i 8,5 år men bröts den 31 maj i år efter en medeluppföljningstid på 5,2 år vad avser den ovan angivna armen på grund av en signifikant ökad risk för bröstcancer .Vad avser hjärt-kärlsjuklighet noterades en ökning i den aktivt behandlade gruppen , med en relativ risk på 1,29( 1,02-1,63 ) baserad på 286 händelser .Större delen av det ökade antalet händelser var icke dödlig hjärtinfarkt .Varken total mortalitet eller total cancermortalitet påverkades under studien !Detta medför att en första uppskattning av graden av selektionsbias i de tidigare refererade epidemiologiska studierna , som också baseras framför allt på användning av konjugerade östrogener , har kunnat göras .Slutsatsen blir att de kvinnor som behandlades med östrogen i dessa epidemiologiska studier var en väsentligt friskare population än de kvinnor som inte behandlades .Aterotrombos och mekanistiska effekterÖstrogenets effekter
på olika patofysiologiska mekanismer anges ofta ha effekter som borde medföra minskad risk för hjärt-kärlhändelser .Jag tror att en del av den uppfattningen grundar sig på en något statisk syn på processerna bakom sådana händelser .Med dagens kunskap kan man urskilja åtminstone tre huvudlinjer avseende vad man idag benämner den aterotrombotiska sjukdomen :* Den ena är den klassiska fokuseringen på ateromatosen , åderförfettningen , som är en process över många år – från begynnande ackumulering av skumceller subintimalt , » fatty streaks « , till fullt utvecklade komplexa plack , ibland med en försnävning av kärllumen .* Den andra huvudlinjen är den trombotiska processen , som har ett mycket snabbt förlopp , oftast föregången av en ruptur i kärlväggen med aktivering av koagulation och blodplättar .Denna del av den aterotrombotiska processen fick sina första tydliga belägg i de konstanta fynden av kärlväggsruptur på platsen för trombosen vid sektionsstudier efter död i hjärtinfarkt [ 9
] , respektive fynd av trombos vid direkt inspektion i kranskärlen ( angioskopi ) [ 10 ] , såväl hos patienter med instabil kranskärlssjukdom som hos dem med infarkt .En aktivering av blodplättsaggregering in vivo kunde konstateras [ 11 ] , och en era med konstanta och stora framgångar med att motverka blodplättsaggregering med acetylsalicylsyra vid olika instabila kranskärlstillstånd inleddes [ 12 , 13 ] .Detta , tillsammans med blodproppsupplösning , trombolys , har varit i fokus i den snabba utvecklingen och förbättringen av kranskärlssjukvården det senaste decenniet [ 13 ] .Vi har alltså att göra med åtminstone två huvudprocesser med mycket olika tidsperspektiv i den aterotrombotiska entiteten : den relativt långsamt framskridande ateromatosen och den snabbt förlöpande proppbildningen .* På senare år har också belägg ackumulerats för en tredje huvudprocess i aterotrombosens patofysiologi , nämligen aktivering av den inflammatoriska processen .Man har noterat en förhöjning och prognostisk
betydelse av bioinflammatoriska markörer vid kranskärlssjukdomen , där framför allt förhöjning av den akuta fasreaktanten C-reaktivt protein ( CRP ) har noterats [ 14 ] .Vilka slutsatser kan dras ?Vad har då detta för betydelse för förståelsen av östrogenbehandlingens effekter på hjärt-kärlsystemet ?När det gäller den ateromatösa processen synes bilden vara entydig , med ett antal rimligen » nyttiga « effekter på ett flertal processer , bl a lipidomsättningen , med sänkta nivåer av » low density lipoprotein « ( LDL ) -kolesterol [ 15 ] , lipoprotein ( a ) [ 16 ] och förhöjda nivåer av » high density lipoprotein « ( HDL ) -kolesterol [ 15 ] .När det däremot gäller den trombotiska processen är det genomgående så att i stort sett alla studier av tillräcklig storlek med orala östrogenpreparat visar en viss förhöjning av venös trombossjukdom [ 5 ] .Denna bild är nu entydig även när det gäller postmenopausal östrogenbehandling , med en riskökning på två till tre gånger , även om den totala
incidensen är låg .Denna ökade trombogenitet har bl a relaterats till en förhöjning av vissa koagulationsfaktorer , rimligen beroende på en induktion av bildningen av dessa vid den första passagen genom levern av orala östrogenpreparationer .Man kan då nämna att man hos män med prostatacancer som fått tidigare orala östrogenbehandlingar – dock i väsentligt mycket högre doser än de aktuella doserna vid behandling av kvinnor efter menopausen – fått en kraftig stegring av faktor VII som kunnat relateras till en mycket påtaglig ökning av hjärt-kärlsjuklighet .Vid tillförsel av parenteralt östrogen kan man undvika denna faktor VII-stegring .Därvid har en nyligen publicerad skandinavisk studie visat att den tidigare förhöjda hjärt-kärlmortaliteten inte längre är märkbar vid östrogenbehandling av prostatacancer [ 17 ] .Det är rimligt att anta att även låga doser av östrogen , som de som används postmenopausalt , har ett ogynnsamt inflytande på den trombotiska komponenten .Vad avser inflammation
har man nu i ett antal studier noterat stegrade CRP-nivåer vid östrogenbehandling som möjligen skulle indikera en ökad inflammatorisk aktivitet och därigenom ett tänkbart ogynnsamt inflytande på t ex kranskärlssjukdom .I en delstudie nyligen till WHI rapporteras en förhöjning av CRP och oberoende prognostisk information avseende risken för hjärt-kärlhändelser för såväl CRP som interleukin 6 ( IL-6 ) .Östrogenbehandlingen i sig hade mindre betydelse för att förutsäga hjärt-kärlhändelse [ 18 ] .Förhöjda nivåer av metalloproteinaser vid östrogenbehandling har också noterats [ 19 ] .Detta skulle teoretiskt kunna medföra att ateromatösa plack blir instabila .Gynnsamt och ogynnsamt inflytandeSammanfattningsvis finns det hållpunkter för ett gynnsamt inflytande på den » långsamma « ateromatosen – även exemplifierat i djurförsök – och ett tänkbart ogynnsamt inflytande på de » snabba « förloppen vid trombos .Finns det då några belägg i de kliniska studierna för detta ?HERS-studien rapporterade
en tidstrend med ett relativt sett större antal händelser i början av studien än i den senare delen [ 6 ] , vilket skulle kunna antyda en påverkan på mekanismer med olika tidsförlopp .Studier av kurvorna i WHI-studien [ 8 ] motsäger inte en sådan tolkning .Det är av vikt att påpeka att majoriteten av såväl observationsstudier som de två refererade randomiserade studierna är gjorda med konjugerade östrogener .Dessa preparat är de dominerande i USA och innehåller inslag av artfrämmande östrogener eftersom de framställts ur urin från dräktiga ston .Det s k naturliga östrogenet , betaöstradiol , som dominerar i vår behandlingspraxis , saknar tyvärr sin randomiserade studie .Det finns också skäl att påpeka att kvinnor i de aktuella åldrarna rimligen har viss grad av befintlig hjärt-kärlsjukdom – ateromatos – även om man varken har eller har haft symtom tydande på angina eller hjärtinfarkt .Studierna innebär således en inte obetydlig förekomst av ateromatos hos de behandlade kvinnorna
, trots att de benämns primärpreventiva .Befintlig litteratur talar för att kvinnor som genomgått tidig menopaus med vid den tidpunkten rimligen måttlig ateromatos på grund av kirurgi – ooforektomi – får en klart ökad risk för hjärt-kärlsjukdom än kvinnor med bibehållen ovariefunktion .Det är därför av stor vikt att understryka att denna grupp kvinnor från hjärt-kärlsynpunkt bör behandlas med östrogen .KonklusionFynden vid HERS- och WHI-studierna kan sägas ha löst frågeställningen om hur stor del av den tidigare påstådda reduktionen i hjärt-kärlsjuklighet vid behandling med konjugerat östrogen i kombinationsbehandling som berodde på den mycket tydliga selektionsbias som förelåg i studierna ; huvuddelen av den angivna reduktionen i hjärt-kärlsjuklighet berodde på denna .De randomiserade studierna visar med önskvärd tydlighet sin förmåga att undvika bias , också nödvändigheten av sådana studier för att få en helhetsbild av vad olika identifierade mekanistiska fynd har för betydelse för
patienten .Fynden avseende hjärt-kärlsjuklighet i WHI-studien ändrar på intet sätt slutsatserna i SBU-rapporten avseende hjärt-kärlsjuklighet utan klargör i stället graden av selektionsbias i de tidigare redovisade observationsstudierna .FramtidDet finns i dagens läge en överväldigande mängd fynd som visar östrogenbehandlingens positiva effekter på ateromatosutvecklingen .Då ateromatosen är en av huvudkomponenterna i vår tids dominerande dödliga folksjukdom finns det all anledning att intensifiera studier av östrogenets effekter för att kunna identifiera vad som gör att åtminstone konjugerat östrogen » inte fungerar « som profylax mot hjärt-kärlsjukdom .Som framgår av ovanstående korta redogörelse bör ansträngningar fokusera på bl a att studera östrogena substansers olika effekter på blodproppsbildning , i synnerhet möjligheterna att undvika ogynnsamma effekter på t ex koagulation .Tänkbara sätt att åstadkomma detta är substansmodifiering , vävnadsspecificitet , administreringssätt ,
gestagen- och androgenkomponenter .De nyligen från Sverige rapporterade fynden av en andra östrogenreceptor bör också bli föremål för studier [ 20 ] .Det är uppenbarligen av stor vikt att östrogenets effekter ytterligare kartläggs , då de för kvinnan berör såväl livskvalitet som inverkan på morbiditet och mortalitet i de stora folksjukdomarna .* Potentiella bindningar eller jävsförhållanden : Inga uppgivna .
