Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Mutationer
hos » HNPCC-individer « kan orsaka flera tumörsjukdomarSAMMANFATTATEtt av våra vanligaste ärftliga cancersyndrom , hereditär nonpolyposis kolorektal cancer ( HNPCC ) , innebär kraftigt ökad risk för flera tumörsjukdomar , vanligast kolorektal cancer och endometriecancer , med låg debutålder .En mutation i en så kallad mismatch repair ( MMR ) -gen orsakar syndromet , och flera HNPCC-familjer med MMR-genmutationer har identifierats i Sverige .Screeningprogram för HNPCC-individer minskar risken för canceruppkomst .Det är därför viktigt att bland patienter med kolorektal- och endometriecancer identifiera de ärftliga fallen för att förhindra nya tumörer hos patient och anhöriga .År 1895 berättade dr AS Warthins sömmerska i Ann Arbor , Michigan , för honom att hon var nedstämd eftersom hon var övertygad om att hon skulle dö av cancer i tarmen eller i underlivet .Hon dog senare av endometriecancer , och AS Warthin beskrev 1913 » familj G « med en ansamling av cancer i tarm , ventrikel
och uterus [ 1 ] .Syndromet återupptäcktes , familj G utvidgades och en koppling mellan kolorektal cancer och endometriecancer beskrevs 1971 av dr HT Lynch , varefter namnet Lynchs syndrom myntades [ 2 , 3 ] .Man skilde då på Lynchs syndromI som innefattade en dominant ärftlighet för kolorektal cancer och Lynchs syndrom II som i tillägg till detta inkluderade extraintestinala tumörer , framför allt endometriecancer [ 3 , 4 ] .Syndromet fick senare namnet hereditär nonpolyposis kolorektal cancer ( HNPCC ) som beräknas drabba cirka 1/1 000 individer och utgör 2-4 procent av kolorektal cancer [ 5 ] .Av våra vanligaste tumörsjukdomar , till exempel bröst- , ovarial- , kolorektal- , endometrie- och prostatacancer , uppträder 5-10 procent av fallen i dominant ärftlig form .Under de senaste åren har flera av de gener som orsakar ärftlig cancer identifierats .Denna nya kunskap ger möjligheter att genetiskt prediktera vilka personer som bär ärftliga mutationer och därmed löper ökad risk för
sjukdom .Detta medför förändringar för omhändertagandet i sjukvården .Läkaren måste kunna rekommendera rimlig screening , ta ställning till eventuella profylaktiska åtgärder samt bedöma risk för tumörutveckling och hantera oro bland familjemedlemmar .Vid nydiagnostiserad cancer eller då patienten beskriver ansamling av cancer i släkten krävs av läkaren att :* Kunna uppta en korrekt ärftlighetsanamnes .* Identifiera individer med risk för ärftlig cancer .* Känna till riktlinjer för att remittera patienter för genetisk rådgivning och eventuell genetisk testning .* Kunna sköta kontroller av personer med risk för ärftlig cancer .Ärftlighetsanamnes viktigastFrågor kring läkarens skyldigheter att korrekt handlägga familjer med misstänkt ärftlig cancer har förts till rättssalarna iUSA , där läkare i ett flertal mål i olika delstatsdomstolar har stämts på grund av oförmåga att känna igen , korrekt diagnostisera eller behandla ärftlig cancer [ 6 ] .Rättegångsutslagen i USA kritiserar entydigt läkare
som inte informerat om misstänkt ärftlig cancer eller valt felaktig undersökningsmetod , och pekar på att läkaren är skyldig att känna igen ärftliga cancersyndrom , rekommendera korrekt handläggning av dessa och informera anhöriga om riskerna .Oförmåga att känna igen och korrekt diagnostisera ärftlig cancer exemplifieras av följande amerikanska fall [ 6 ] :En 16-årig kvinna sökte på grund av förstoppning , viktnedgång , trötthet och intermittenta buksmärtor .I familjeanamnesen framkom att hennes fader utvecklat koloncancer vid 35 års ålder och avlidit i rektal cancer vid 42 års ålder , att en farbror avlidit i rektal cancer vid 19 års ålder och att farmodern sannolikt hade haft koloncancer .Enstaka kolonadenom fanns också beskrivna hos flera släktingar .Syndromet tolkades som misstänkt kolonpolypos , varför kvinnan under tre års tid undersöktes upprepade gånger med flexibel sigmoideoskopi utan att polyper kunde påvisas .Hon avled 1995 av ett metastaserat adenokarcinom utgånget från
caecum – 100 år efter det att dr Whartins sömmerska anförtrodde honom sitt öde .Avsaknaden av multipla kolonadenom men flera fall av kolorektal cancer i ung ålder i familjen talar emot kolonpolypos men för HNPCC , där tumörerna i högre frekvens också uppträder i högerkolon [ 3 , 4 ] .Total koloskopi med två års mellanrum är i fall som detta en adekvat undersökningsmetod , och individen bör få information om möjligheterna till genetisk utredning .För läkare som i vardagsarbetet träffar patienter med misstänkt ärftlig cancer , speciellt kirurger , gynekologer , onkologer och allmänläkare , är ärftlighetsanamnes det viktigaste , enklaste och snabbaste sättet att identifiera dessa patienter .Tidigare ingick hereditet som en självklar journalrubrik även om innehållet ofta var ofullständigt , men idag , när hereditet för tumörsjukdom skall leda till åtgärder från sjukvården , har rubriken utgått ur många journaler .Följande patienter bör uppmärksammas och utredas med frågeställning HNPCC
:* Patienter med flera fall av kolorektal- och/eller endomtriecancer hos nära anhöriga .* Patienter som insjuknar i kolorektal- eller endometriecancer vid låg ålder .* Patienter som har en sjukdomshistoria av både kolorektal cancer och annan HNPCC-associerad tumör ( vanligast endometriecancer ) .Risk för flera tumörtyperHNPCC är ett av våra vanligaste autosomalt dominant ärftliga cancersyndrom med hög penetrans ( ca 80 procent ) och karakteriseras av ökad risk för utveckling av flera tumörtyper , vanligast kolorektal cancer och endometriecancer ( se nedan ) med en medelinsjuknandeålder på 45 år för båda tumörtyperna .Multipla primärtumörer uppkommer hos 1/3 av patienterna .Den kliniska diagnostiken av HNPCC bygger på de så kallade Amsterdamkriterierna , som utarbetades av den internationella samarbetsgruppen för HNPCC ( ICG-HNPCC ) 1990 .Amsterdamkriterierna reviderades 1999 ( Fakta 1 ) [ 7 ] .Kriterierna har kritiserats för att exkludera en del HNPCC-familjer , speciellt fall där unga
individer utan känd familjeanamnes utvecklat en HNPCC-associerad tumör och patienter med flera primärtumörer , vanligen kolorektala cancrar , men utan övrig familjeanamnes för HNPCC-associerad cancer .Vid HNPCC är kolontumörerna oftare lokaliserade till högerkolon och uppvisar vanligen specifik histopatologi , bland annat mucinproduktion , signetringceller och lymfocytinfiltration .År 1993 upptäcktes att instabilitet av korta repeterade sekvenser i genomet , så kallad mikrosatellitinstabilitet ( MSI ) ,karakteriserar tumörer som uppkommer hos HNPCC-patienter .Samtidigt med denna observation identifierades så kallade mismatch repair ( MMR ) -gener , och dessa visade sig bära konstitutionella mutationer hos HNPCC-patienter .Flera humana MMR-gener finns , och ärftliga mutationer har påvisats i generna MLH1 , MSH2 , MSH6 , MLH3 och nyligen i genen EXO1 .Huvuddelen av mutationerna har av ICG-HNPCC samlats i en databas under adressen : www.nfdht.nlHittills har cirka 300 mutationer beskrivits
i världen , varav cirka 80 procent i generna MLH1 och MSH2 [ 8 ] .Figur 1 .MSI-analys med markören BAT25 i a ) normalvävnad och b ) tumör från samma individ .I tumören noteras storleksvariation i form av ytterligare toppar i fragmentanalysen .Tumören klassas som MSI .Figur2 .Immunhistokemi med antikropp för MMR-proteinet MLH1 i kolorektal cancer visar normalt uttryck i form av kärnfärgning i normala körtelstrukturer och i tumörens stroma , medan de tumörasscocierade körtelrören förlorat uttrycket .Tumören kommer från en patient med HNPCC-associerad mutation i MLHl-genen .39 HNPCC-orsakande mutationer i SverigeDen genetiska testningen vid misstänkt HNPCC utförs i två steg där det första steget innebär analys av MSI i tumörvävnad ( Figur 1 ) .MSI förekommer i > 90 procent av HNPCC-tumörer , men även i cirka 15-20 procent av sporadisk kolorektal cancer och endometriecancer , varför fynd av MSI är förenligt med , men inte bevisande för , HNPCC ( Figur 1 ) .MSI-analysen kan med fördel kompletteras
med immunhistokemisk färgning för MMR-proteinerna MLH1 , MSH2 och MSH6 ( Figur 2 ) .Förlust av någon av dessa proteiners uttryck indikerar bakomliggande mutation , och vidare mutationsanalys kan fokuseras på denna MMR-gen .Vid fynd av MSI och/eller förlorat immunhistokemiskt MMR-proteinuttryck erbjuds patienten mutationsanalys , vilken i första hand omfattar generna MLH1 och MSH2 , och kan utföras med flera olika metoder , bland annat DGGE ( denaturerande gradient gel-elektrofores ) , DHPLC ( denaturerande high pressure liquid chromatography ) , southern blot-analys och sekvensering av genomiskt eller komplementärt DNA .Analys av idag kända gener med de beskrivna teknikerna identifierar mutation i 50-60 procent av de familjer som uppfyller Amsterdamkriterierna ( Fakta 1 ) .Man vet idag att ingen genetisk skillnad motsvarande den tidigare indelningen i Lynchs syndromI och II finns ; den genetiska defekten medför risk för olika typer av HNPCC-associerad tumör hos olika individer
i familjen .Muir-Torres syndrom , som karakteriseras av multipla keratoakantom och talgkörtel-adenom/cancer , är en variant av HNPCC och har associerats med mutationer i genen MSH2 .Hittills har man i Sverige identifierat 39 HNPCC-orsakande mutationer i 68 familjer ( Tabell I ) .Av dessa finns 22 i MLH1 , 17 i MSH2 och 2 i MSH6 .Mutationerna är vanligast av typerna små insertioner eller deletioner ( tillägg eller förlust av någon eller några baser ) som orsakar så kallad frameshift eller läsramsförskjutning ( och därmed proteintrunkering ) , större deletioner av delar av genen , nonsensmutationer ( en förändrad bas som orsakar stopp-kodon ) eller missensmutationer ( förändrad amniosyra ) .Fakta 1Reviderade ICG-HNPCC-kriterierna ( Amsterdam II )* 3 släktingar med HNPCC-associerad , PAD-verifierad , cancer ( cancer i kolorektum , endometrium , tunntarm , uretär och njurbäcken )* En släkting skall vara släkting i första led till de övriga 2* Minst 2 successiva generationer skall ha drabbats*
Minst 1 patient skall ha diagnostiserats före 50 års ålder* Familjär kolonpolypos skall ha uteslutitsTabell I. Mutationer i svenska HNPCC-familjer .Foundermutationer i FinlandSå kallade foundermutationer ( ett fåtal mutationer som med generationerna spritts i befolkningen ) har beskrivits , bland annat i Finland , där två foundermutationer i MLH1-genen svarar för mer än hälften av familjerna [ 9 ] .En av dessa mutationer , MLH1 typ 1-mutationen , som består av en 3,5 kilobaspar genomisk deletion , har också påvisats i HNPCC-familjer av finskt ursprung bosatta i Sverige ( Tabell I ) .Några av de svenska familjerna uppvisar mutationer gemensamma med familjer i Storbritannien , Schweiz och USA .Endast 4 av de påvisade mutationerna har återfunnits i mer än 2 familjer ( bland annat den MLH1-mutation som påvisats hos patienter av finskt ursprung ) ( Tabell I ) , medan de övriga hittills identifierade HNPCC-predisponerande mutationerna i Sverige tycks vara unika .Således saknas idag hållpunkter
för att starka foundereffekter finns bland de svenska HNPCC-familjerna .Detta skiljer sig från förhållandet vid ärftlig bröst-/ovarialcancer , där de skandinaviska länderna uppvisar starka och nationellt specifika foundermutationer i generna BRCA1 och BRCA2 .Säkra genotyp-fenotypkorrelationer saknas vid HNPCC .Dock finns rapporter om högre incidens extraintestinala tumörer vid MSH2-mutation än vid MLH1-mutation , och patienter med mutation i MSH6-genen har rapporterats ha senare insjuknande , lägre penetrans för kolorektal cancer och hög risk för endometriecancer [ 10 ] .En individ som tillhör en HNPCC-familj och som är bärare av påvisad mutation har en ökad livstidsrisk för flera tumörsjukdomar ; dessa beräknas till 70-80 procent för kolorektal cancer , 40-60 procent för endometriecancer och 10 procent för ovarialcancer , medan riskerna för urotelial cancer , ventrikelcancer , tunntarmscancer , hepatobiliär cancer och hjärntumör är ökade , men till < 10 procent livstidsrisk [
3 , 4 , 7 ] .Familjer med misstänkt HNPCC bör undersökasEtt nationellt state-of-the-art-dokument för HNPCC med rekommendationer avseende bedömning vid onkogenetisk mottagning , genetisk analys och screening av högriskindivider är under utarbetande .I detta rekommenderas att alla familjer med misstänkt HNPCC remitteras till en av de onkogenetiska mottagningar som finns vid respektive universitetssjukhus .Vid en sådan mottagning kartläggs familjens cancerfall i detalj , och utifrån detta görs en bedömning av huruvida släktbilden är förenlig med HNPCC och vilken risk för tumörsjukdom de enskilda familjemedlemmarna löper .MSI-analys av tumörvävnad och eventuell efterföljande mutationstestning av HNPCC-generna , vilken sker genom att DNA isoleras från blodprov , skall alltid föregås av en sådan familjeutredning .Om en mutation identifieras i en HNPCC-familj kan presymtomatisk testning erbjudas till familjemedlemmar .De individer som visar sig bära den familjespecifika mutationen skall inkluderas
i screeningprogram , medan individer som ej bär mutationen inte behöver kontrolleras och inte heller kan föra den sjukdomsassocierade mutationen vidare till sina barn .I de familjer där mutation ej kan påvisas får den genetiska utredningen betraktas som icke-konklusiv och riskbedömningen baseras på analys av släktbilden .Dessa individer skall liksom de med bekräftad HNPCC erbjudas inklusion i screeningprogram , i första hand för kolorektal- och endometriecancer , men även för ventrikelcancer , ovarialcancer och urotelial cancer , om dessa tumörformer har förekommit i familjen ( Tabell II ) .Screening för kolorektal cancer vid HNPCC har visats vara kostnadseffektivt och öka den förväntade överlevnaden med 7 år [ 11 ] .När den molekylärgenetiska förståelsen av och de kliniska kunskaperna om HNPCC nu kan samverka finns här en utmanande möjlighet att förhindra tumörsjukdom .Tabell II .Rekommenderad uppföljning för mutationsbärare .
