Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
SAMMANFATTATI
30 år har organiserade ultraljudsundersökningar utförts på gravida kvinnor , och metoderna för att upptäcka fostermissbildningar har förfinats .Markörer hos fostret , såsom ökad nackuppklarning vid 11-13 graviditetsveckor , tyder på ökad risk att fostret lider av kromosomrubbning .Samtliga 4 736 graviditeter från tre års ultraljudsverksamhet vid CURA Kliniken i Malmö har utvärderats avseende diagnostik av kromosomavvikelser .Risken för kromosomavvikelse hos foster med ökad nackuppklarning är 1/7 .Metoden påvisar omkring 80 procent av kromosomavvikelserna om amniocentes görs på 3,6 procent av de gravida kvinnorna .Den förhärskande urvalsmetoden för amniocentes , moderns ålder = > 35 år , är avsevärt sämre och upptäcker cirka 30 procent av kromosomavvikelserna vid en amniocentesfrekvens på 16 procent .Ultraljud för att upptäcka ökad nackuppklarning kräver betydande insatser och kan vara svår att genomföra generellt i landet utan organisationsförändringar och utbildningsinsatser
.Det är drygt 30 år sedan professor Stig Kullander vid kvinnokliniken i Malmö tog initiativ till att erbjuda alla gravida kvinnor i Malmö en ultraljudsundersökning i syfte att påvisa tvillingar [ 1 ] .Till en början skedde undersökningen i tredje trimestern , men tidpunkten flyttades av olika skäl ner mot första halvan av graviditeten .Baserat på ultraljudsundersökningen började en av oss ( Britt-Marie Weldner ) ange ett korrigerat förlossningsdatum ( beräknad partus enligt ultraljud ) , som visade sig förutsäga den verkliga förlossningsdagen betydligt bättre än kvinnans egna uppgifter eller gynekologens skattningar .God kännedom om graviditetslängden är basen för den moderna obstetriken , och därför genomgår idag så gott som alla gravida kvinnor i västvärlden åtminstone en ultraljudsundersökning för tidsbestämning .För att hushålla med de totala resurserna infördes 1976 i Malmö en andra organiserad undersökning vid 32-33 graviditetsveckor för att påvisa avvikelser i tillväxt , placentaläge
, fosterläge , olika typer av missbildningar etc.Missbildningsdiagnostiken fick större omfattning först 1977 då tekniskt mer utvecklade ultraljudsapparater blev tillgängliga .Akrani , njurmissbildningar , diafragmabråck och dvärgväxt började då upptäckas .Man lärde sig snart att diagnostisera mera subtila avvikelser såsom ryggmärgsbråck och hjärtfel .På 1990-talet lärde man sig tolka tecken hos fostret , vilka i sig själva inte innebär en missbildning , men som pekar på risk för missbildning ( markörer ) .Dessa nya metoder har gjort det möjligt att även finna kromosomavvikelser med ultraljud .År 1997 infördes en skyldighet för mödravården att erbjuda alla gravida kvinnor information om fosterdiagnostik [ 2 ] .Unga människor har idag tillgång till mängder av medicinsk information .Metoder som används på andra håll i världen och som är vetenskapligt utprövade kan inte undanhållas en svensk befolkning under längre tid , i synnerhet som det råder en plikt att erbjuda information
om dessa metoder .CURA Kliniken i Malmö har sedan 1988 utfört ultraljudsundersökningar av gravida kvinnor .Som en följd av informationsplikten började vi 1999 erbjuda undersökning också avseende kromosomavvikelser .Vi har nu utvärderat denna screening och rapporterar här om verksamhetens organisation , utfall och kostnader .Material och metodCURA Kliniken svarar för ultraljudsundersökning av cirka 40 procent av den gravida populationen i Malmö .Årligen undersöks ungefär 1 500 kvinnor .Undersökningarna utförs av två mycket rutinerade barnmorskor som tillsammans gör 3 700 undersökningar per år .De har cirka 50 000 undersökningar var bakom sig .Kliniken betjänar huvudsakligen tio privata gynekologers mödravård .Kostnaderna för ultraljudsundersökningen faktureras respektive gynekolog som i sin tur ersätts med en fast summa per gravid patient , s k mödravårdspeng .Om det hos ett foster påvisas en avvikelse som indikerar ökad risk för kromosomrubbning görs fostervattenprov vid kliniken med några
dagars upp till en veckas fördröjning , i allmänhet i 13 + 5 graviditetsveckor .Att vänta med amniocentes till 15-16 graviditetsveckor , som nu är den vanliga tidpunkten , är i det närmaste omöjligt på grund av den starka oro fyndet av en ökad nackuppklarning hos fostret framkallar hos de blivande föräldrarna .Kostnaden för kromosomodling med cytogenetisk diagnostik är 3 850 kr. Då fluorescent in situ-hybridiseringsteknik ( snabbsvar , s k FISH-analys ) används tillkommer 4 500 kr per undersökning .Provsvar tar fyra veckor för cytogenetisk diagnostik och en vecka för FISH-analys .Tre års ultraljudsundersökningar har utvärderatsVi har utvärderat samtliga ultraljudsundersökningar under en treårsperiod från den 15 april 1999 till samma datum år 2002 .Under perioden har 4 736 kvinnor ultraljudsundersökts .Förlossnings- och barndata finns från 4 048 av dessa kvinnor , medan information om att barnet inte fötts med kromosomavvikelse finns för återstoden , så när som på elva fall som inte
kunnat spåras .Alla avvikande kromosomodlingar som förekommit i regionen under undersökningsperioden fram till och med den 10 oktober 2002 har genomgåtts för att utesluta att det fanns för oss okända , avvikande kromosomanalyser .Vid första kontakten med mödravården erbjuds de blivande föräldrarna såväl skriftlig som muntlig information om fosterdiagnostik .Den skriftliga informationen består dels av vårt eget informationsmaterial , dels av Socialstyrelsens skrift » Rutinmässigt ultraljud under graviditeten : Frågor och svar « .Föräldrarnas autonomi betonas i informationen .Informationen har utformats i samarbete med mödravårdspersonal .Mödravården får regelbundet information om hur ultraljudsverksamheten förlöper , om problem uppstår eller om informationen till patienterna brister på någon punkt .Fyra möjligheter erbjuds de blivande föräldrarna : 1 .Att avstå från ultraljud helt eller delvis .2 .Amniocentes primärt , framför allt för kvinnor över 35 års ålder , i kombination med punkt
3 .3 .Ultraljud i 16-17 graviditetsveckor för tidsbestämning , diagnostik av flerbörd och strukturella missbildningar .4 .Ultraljudsundersökning i 12-13 graviditetsveckor med mätning av nackuppklarning , tidsbestämning , diagnostik av flerbörd och strukturella missbildningar .Den metod som vi använder för att beräkna risken för kromosomavvikelse administreras av Fetal Medicine Foundation i London .Metoden innebär att en vätskespalt i fostrets nacke mäts med ultraljud [ 3 ] .Nackuppklarning kan mätas mellan 11 + 0 och 13 + 6 graviditetsveckor .Fostrets sitthöjd ska vara mellan 45 och 84 mm .Man måste ha en bra bild av fostret i längsläge , helst horisontellt ryggläge , i en neutral position , inte böjt eller hyperextenderat .Bilden ska förstoras så mycket som möjligt , och apparaturen bör vara av god kvalitet med möjlighet att mäta med 0,1 mm:s noggrannhet .Man måste noga kunna urskilja fostrets skinn och inte ta med amnionhinnan vid mätningen .Detta kan undvikas om man väntar att mäta
till dess fostret har rört sig spontant eller genom att mamman hostat till .Flera mätningar bör utföras ( Figur 1 ) .Figur 1 .Normalt foster ( bild till vänster ) i 13 graviditetsveckor med nackuppklarning 1,4 mm .Medelvärdet hos 3 316 normala foster var 1,4 mm ( range 0,7-4,4 mm ) .Bilden till höger visar foster med trisomi 21 i 12 graviditetsveckor med stor nackuppklarning på 4,4 mm .Medelvärdet för nackuppklarning hos 21 foster med trisomi var 2,9 mm ( range 1,5- 5,0 mm ) .Amniocentes vid nackuppklarning över 2 mmVi utför ultraljudsundersökningen med hänsyn tagen till patientens önskemål mellan 12 + 0 och 13 + 6 graviditetsveckor eller mellan 16 + 0 och 17 + 6 veckor .Primär amniocentes görs i 14 graviditetsveckor och vid avvikande värde för nackuppklarning i 13 graviditetsveckor .I en förstudie har vi utarbetat normalvärden för nackuppklarning .Vid värde över 95:e percentilen ( 2,0 mm ) rekommenderas fostervattenprov .Mammans ålder och anamnes vägs också samman till en riskkvot
enligt ett program som licensieras av Fetal Medicine Foundation .Certifikat för metoden beviljas halvårsvis efter godkänd utbildning hos organisationen och förnyas endast efter revision av föregående halvårs resultat .Om kombinationen av mätvärdet , mammans ålder och tidigare obstetrisk historia ger en risk för kromosomavvikelse större än 1/280 , vilket motsvarar risken för kromosomavvikelse vid en maternell ålder på 35 år eller mer , rekommenderas även amniocentes .Svar på FISH-analysen får vi efter en vecka .Vid avvikande fynd kommer de blivande föräldrarna för samtal samma dag som svaret på FISH-analysen erhålls .Efter 13 + 3 graviditetsveckor kan vi ofta bedöma fosteranatomin i sin helhet .Görs undersökningen tidigare än så , eller om ryggrad , skallanatomi eller hjärta inte kan bedömas tillfredsställande , får kvinnan ny tid för ultraljud vid 18 graviditetsveckor .Samtliga patienter erbjuds också tid för undersökning vid 32-33 graviditetsveckor .Tabell I. Verksamhetens omfattning
och utfall mellan 1999-04-15 och 2002-04-15 avseende kromosomavvikelser .Tabell II .Förväntad ( efter Fetal Medicine Foundation ) och funnen medelrisk för kromosomavvikelse i de tre grupperna , baserat på den blivande mammans ålder .Tabell III .Indikationer för amniocentes .ResultatTre av fyra blivande föräldrapar valde något alternativ som inkluderade diagnostik för kromosomavvikelser , antingen ultraljud i 12-13 graviditetsveckor eller primär amniocentes .Ett av fyra par valde undersökning som inte innefattar riskbedömning avseende kromosomavvikelse i 16-17 graviditetsveckor ( Tabell I ) .Kvinnans medelålder var något lägre i gruppen som avstod från undersökning avseende kromosomavvikelse än i gruppen som valde sådan undersökning .I båda grupperna var cirka 20 procent äldre än 34 år .Den funna risken med hänsyn tagen till åldersfördelning och graviditetsvecka för undersökning i de tre grupperna överensstämde mycket väl med förväntad risk ( Tabell II ) .Totalt 120 kvinnor , 3,6 procent
, hade ett foster med antingen nackuppklarning över 95:e percentilen ( > 2,0 mm ) eller en beräknad risk större än 1/280 och rekommenderades amniocentes .Sex kvinnor ( 5 procent ) valde att inte genomgå amniocentes .Alla födde normala barn .En kvinna med ett foster som hade nackuppklarning på 9 mm avbröt graviditeten utan amniocentes .Patienten har inte medtagits i sammanställningen .Bland 113 foster med ökade värden för nackuppklarning där kromosombestämning utförts fann vi 17 kromosomrubbningar : Tolv trisomi 21 , fyra trisomi 18 och en 47 , XYY .Fyra kromosomfel förbisågs : Tre trisomi 21 och en trisomi 13 hade normal nackuppklarning ( Tabell I ) .Risken att fostret ska ha en kromosomavvikelse vid ökade mätvärden för nackuppklarning är 1/7 .Barnet med trisomi 13 diagnostiserades vid ultraljudsundersökning vid 33 graviditetsveckor på grund av läpp-/gomspalt .Risken att få barn med kromosomavvikelse var 1/750 vid normala mätvärden för nackuppklarning .( Riskökningen vid patologiska
mätvärden är 112,5 . )Huvudsakligen på indikationen att den blivande mamman var 35 år eller äldre ( Tabell III ) utfördes 275 primära amniocenteser .Tre fall av kromosomfel påvisades i denna grupp ( två trisomi 21 och en 47 , XYY ) .Risken för kromosomavvikelse i denna grupp var 1/92 .I gruppen som undersöktes i 16-17 graviditetsveckor påvisades ett fall av Turners syndrom ( X0-syndrom ) .Två fall av trisomi 21 missades .Totalt var 910 kvinnor 35 år eller äldre , av dessa valde 24 procent primär amniocentes .Totalt 40 procent av kromosomavvikelserna fanns hos kvinnor äldre än 34 år .( Riskökningen vid ålder = > 35 år är 1,7 . )Av sammanlagt 378 kvinnor som genomgick amniocentes under perioden fick tre missfall inom 30 dagar från provtagningen : ett missfall ( förklaring saknas ) i grupperna ålder/oro [ 0,4 procent ) och två i gruppen nackuppklarning > 2 mm eller risk > 1/280 ( 1,8 procent ) .Vid ett av dessa missfall påvisades korionamnit som sannolikt förklaras av provtagningen , och
vid det andra förelåg en uttalad placentainsufficiens hos fostret redan vid , och oberoende av , amniocentesen .Inget fall av extremitetsmissbildning har diagnostiserats hos barn efter amniocentes .Medelfödelsevikten för barn födda efter amniocentes var 3 720 g .Tabell IV visar att totalt i patientgruppen fanns 28 kromosomavvikelser , varav 22 diagnostiserades .Ett fall av triploidi diagnostiserades på grund av avvikande fosterproportioner i 13 + 2 graviditetsveckor men uppvisade ingen patologisk nackuppklarning .Strukturella missbildningar påvisades också i screeningen .Totalt påvisades 24 av 31 strukturella avvikelser som senare förekom vid antingen abort eller förlossning .Hos 19 foster som genomgick mätning av nackuppklarning påvisades någon strukturell anomali .Tio av dessa påvisades i 12-13 graviditetsveckor , medan nio påvisades vid kompletterande undersökning i 18 graviditetsveckor .Falskt positiva fall har inneburit att utredning efter födseln inte kommit fram till någon diagnos
och att barnet bedömts som friskt .Det har rört sig om ett fall av vardera uttalat ekogent njurparenkym , bilaterala plexuscystor och övergående hydrouretär .Hos 1 952 kvinnor ( 62 procent ) kunde inte fostrets hjärt- eller skallanatomi bedömas tillfredsställande i 12-13 graviditetsveckor .Dessa kvinnor erbjöds ny undersökning i 18 graviditetsveckor ( Tabell V ) .Hos kvinnor som endast undersöktes i 17 graviditetsveckor fanns fem foster med strukturell anomali .Sex foster med neuralrörsdefekt fanns i den undersökta populationen .Två foster med akrani påvisades vid 13 graviditetsveckor , tre foster med spina bifida påvisades vid 18 graviditetsveckor men ej vid 13 veckor .Ett foster med meningocele missades vid både 12-13 och 18 graviditetsveckor .Inga foster med neuralrörsdefekt fanns i gruppen som endast undersöktes i 17 graviditetsveckor .Tabell IV .Förekomsten av missbildningar mellan 1999-04-15 och 2002-04-15 .Figur 2 .Utvecklingen under 1988-2001 avseende diagnostik av missbildningar
vid CURA Kliniken i Malmö .Allt fler kromosomavvikelser upptäcks nu allt tidigare under graviditeten .Tabell V. Missbildningar diagnostiserade i 18 graviditetsveckor men förbisedda i 12-13 graviditetsveckor .DiskussionAtt upptäcka fostermissbildningar kostar pengar , är krävande för patienter och personal och ställer mycket höga krav på organisationen .Patientinformationen från mödravårdens sida måste vara genomtänkt och väl avvägd .Den huvudsakliga nyttan med tidig upptäckt av missbildningar är att ge föräldrarna en valmöjlighet .Ultraljud görs under graviditeten av många olika skäl .Man kan inte undvika missbildningsdiagnostik vid en ultraljudsundersökning , eftersom informationen finns i bilden .Gör man ultraljud , vilket är helt nödvändigt om man önskar bibehålla en modern » aktiv « obstetrik , måste man acceptera att missbildningar upptäcks .Det viktiga är att sjukvården lär sig hantera dessa avvikande fynd .Vi har det bestämda intrycket att diagnostik för kromosomavvikelser
efterfrågas av de gravida kvinnorna .Under de år som ultraljudsscreeningen funnits vid CURA Kliniken i Malmö har allt fler avvikelser upptäckts allt tidigare under graviditeten ( Figur 2 ) .Man räknar med att 2,8 procent av alla barn i Sverige föds med någon form av missbildning .Av dessa missbildningar betyder en halv procentenhet inget väsentligt för barnets framtida hälsa .Av resterande 2,3 upptäcker vi nu 1,7 procentenheter , dvs drygt 70 procent .I detta material var prevalensen av missbildningar 2,1 procent .Siffran är behäftad med en viss osäkerhet på grund av underrapportering och på grund av att en del missbildningar diagnostiseras först senare i barnets liv och därför inte finns med i statistik från förlossningsepisoden .Möjligheten att bedöma risken för kromosomavvikelse , med ultraljud eller biokemiskt , har funnits under mer än ett decennium .Metoderna hör till de mest utvärderade inom obstetriken .Stora material har publicerats från många europeiska länder , bl a Storbritannien
, Finland och Danmark [ 4-6 ] .De flesta studier visar att man upptäcker två tredjedelar eller mer av kromosomavvikelserna vid en amniocentesfrekvens kring 5 procent .Man har i Sverige varit tveksam till dessa metoder .Den svenska gravida populationen är emellertid en högriskgrupp för kromosomavvikelser genom sin höga medelålder .Ju högre prevalens för sjukdom , desto lättare är det att genomföra en acceptabel screening .Man har i avvaktan på en stor multicenterstudie valt att bibehålla screening för kromosomfel baserad på mammans ålder .Det finns hos såväl de gravida kvinnorna som mödravården en stark fixering vid en åldersgräns på 35 år .Genom att utföra amniocentes på alla gravida kvinnor över 35 års ålder ( ungefär 18 procent ) kan vi upptäcka maximalt 40 procent av kromosomavvikelserna .Samtidigt framkallas ett inte oväsentligt antal missfall .Investering i kvalitet lönar sigMed vår erfararenhet av nackuppklarningsundersökningar hyser vi farhågor att vården , även den offentliga
, kan ha problem att klara av sådan screening .Ofta är inte ultraljudsverksamheten organiserad på det sätt som krävs i form av laboratorium med personal som till största delen enbart sysslar med ultraljud , under ledning av ultraljudsspecialist .Vid många kliniker drivs ultraljudsscreeningen tillsammans med mödrahälsovården av mångsysslande barnmorskor och läkare som har begränsade teoretiska och praktiska kunskaper i ultraljud .En screening för kromosomavvikelser ställer krav på alla inblandade .Även de mödravårdsbarnmorskor och läkare som ska informera patienten måste genomgå utbildning och träning kring informationen .Denna investering i kvalitet verkar dock vara värd mödan .En strategi med nackuppklarningsundersökning i 12-13 graviditetsveckor är överlägsen den nuvarande strategin för att upptäcka kromosomavvikelser från såväl resultatmässig som ekonomisk synpunkt .Vi har med utgångspunkt i CURA Klinikens 4 736 patienter jämfört kostnaderna för tre olika strategier för diagnostik
av kromosomavvikelser som är tänkbara idag ( Tabell VI ) .Med strategi 1 , amniocentes på ålders- eller orosindikation , skulle 8 av 27 ( 30 procent ) kromosomavvikelser i befolkningen upptäckas .Med strategi 2 upptäcks 19 avvikelser [ 70 procent ) .Med strategi 3 , amniocentes endast efter riskbedömning med t ex mätning av nackuppklarning , skulle 21 kromosomavvikelser av totalt 27 ( 80 procent ) teoretiskt upptäckas om samtliga gravida kvinnor deltar .Erfarenhetsmässigt önskar tre av fyra blivande föräldrar fosterdiagnostik , vilket innebär att totalt 60 procent skulle upptäckas med strategi 3 samtidigt som kostnaderna skulle reduceras till 2 172 750 kr. Kostnaden per diagnostiserad kromosomavvikelse med strategi 1 är 422 000 kr , med strategi 2 173 000 kr och med strategi 3 138 000 kr. Nackdelen med strategi 3 är att kvinnan inte primärt kan få amniocentes .Å andra sidan skulle man undvika ett antal missfall framkallade av amniocentesen .En stor post är kostnaden för snabbsvaret
( FISH-analysen ) som vi anser är helt nödvändig för att kunna hantera den oro som undersökningen skapar .Försök med en ny snabbmetod för kromosomanalys , kvantifierad polymeraskedjereaktionsteknik , pågår .Förhoppningsvis kommer denna metod att reducera kostnaden för snabbsvaret högst väsentligt .Tabell VI .Tänkbara strategier för diagnostik av kromosomavvikelser .Nya strategier bättre än dagens förhärskandeMan kan med bibehållen amniocentesfrekvens öka sensitiviteten från 80 till 90 procent om en biokemisk analys av Papp-A och b-hCG i den blivande mammans blod adderas till den nuvarande ultraljudsscreeningen i 12-13 graviditetsveckor [ 7 ] .Merkostnaden skulle förmodligen uppgå till cirka 20 000 kr per diagnostiserad kromosomavvikelse , men skulle göra det mer acceptabelt för de blivande föräldrarna att avstå från primär amniocentes .Strategi 3 , inklusive biokemisk analys , skulle vara billigare än strategi 2 per diagnostiserad avvikelse .Strategi 2 tar bättre tillvara föräldrarnas
krav på självbestämmande , medan strategi 3 minskar det totala antalet amniocenteser mest .Reduceras amniocentesfrekvensen minskar antalet missfall förorsakade av amniocentes .Samtliga nya strategier är avsevärt bättre än den förhärskande strategi 1 som innebär högre kostnader , sämre diagnostisk precision och större medicinska risker .Svårigheten med strategi 2 och 3 är att personalen behöver utbildas .Kostnaderna för detta har inte beaktats i ovanstående kalkyl men kan i ett begynnelseskede få räknas upp betydligt , kanske med cirka 25 000 kr per diagnostiserad avvikelse under en treårsperiod .Genom att algoritmen för riskberäkningen tar hänsyn till den blivande mammans ålder finns det all anledning att erbjuda alla gravida , även kvinnor över 35 år , fosterdiagnostik med mätning av nackuppklarning .Mammans ålder var i de fyra fall vi missade en kromosomrubbning 29 , 34 , 35 respektive 36 år .Ett problem har varit huruvida man kan avstå från undersökning kring 17-18 graviditetsveckor
till förmån för undersökning i 12-13 graviditetsveckor eller om detta innebär att vissa strukturella avvikelser missas , t ex neuralrörsdefekter och njuragenesi , som kanske är väl så allvarliga som kromosomavvikelser .Av Tabell V framgår att nio allvarliga missbildningar förbisågs i 12-13 graviditetsveckor .Screeningen för missbildningar hade i denna sammanställning en sensitivitet på 80 procent vid en specificitet på mer än 99,5 procent .Med bibehållen specificitet skulle sensitiviteten reduceras till 62 procent om inte undersökningen i 18 veckor hade utförts i de fall där vi inte säkert kunde bedöma anatomin i 12-13 graviditetsveckor .Man kan måhända i framtiden nöja sig med en undersökning i 12-13 graviditetsveckor om man vid detta undersökningstillfälle också gör ett vaginalt ultraljud hos de kvinnor där överblicken med abdominalt ultraljud inte är tillräcklig .Detta skulle förmodligen innebära en stor diagnostisk förbättring men kräva mer tid för undersökningen än de 20-25 minuter
som nu finns tillgängliga .* Potentiella bindningar eller jävsförhållanden : Inga uppgivna .
