Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
SAMMANFATTATI
denna artikel sammanfattas ett 40-tal epidemiologiska studier som undersökt komplikationer under graviditet och förlossning och risken att senare i livet insjukna i schizofreni .En sammanvägning av till dags dato utförda studier tyder på att komplikationer under såväl fosterliv som förlossning och nyföddhetsperiod utgör riskfaktorer för framtida schizofreni .Det är okänt vad som utgör de bakomliggande mekanismerna till de visade sambanden .Möjligen kan den växande hjärnan påverkas av t ex infektioner , stress och syrebrist ; kanske finns det en minsta gemensam nämnare , t ex påverkan av NMDA-receptorer .För att i framtiden förstå mer om etiologin och hur preventiva program skall utformas krävs ett samarbete med andra forskningsdiscipliner .Schizofreni är en sjukdom som framför allt drabbar unga människor , med en högsta incidens vid 24 års ålder .Livstidsrisken att insjukna är cirka 1,0 procent .I flertalet fall har sjukdomen ett kroniskt förlopp [ 1 ] .Orsakerna till schizofreni
är fortfarande väsentligen okända .Sannolikt rör det sig om en multifaktoriell bakgrund med en ansenlig genetisk komponent : Bland enäggstvillingar blir båda tvillingarna sjuka i 40-50 procent [ 2 , 3 ] .Detta medför å andra sidan att en stor del av orsakerna borde återfinnas i vår omgivning .Det är dessa faktorer som vi speciellt intresserat oss för med tanke på möjligheten att utveckla preventiva program .Ett område som rönt stort intresse inom forskningen de senaste årtiondena är risker förknippade med komplikationer under fosterliv och förlossning : Ökar risken för schizofreni efter exempelvis prematur födsel eller hypoxi vid förlossningen ?I det följande kommer ett 40-tal studier att sammanfattas vad gäller metoder och resultat .Relevanta artiklar har identifierats genom en Medline-sökning , genom att granska referenslistor i publicerade artiklar och genom personliga kontakter med forskare inom området .En genomgång av de 27 första studiernaDen inledande eran .Frågan om koppling
mellan schizofreni och komplikationer under fosterliv och förlossning väcktes på 1930-talet i American Journal of Psychiatry [ 4 ] , men förvånande nog genomfördes inga nya studier i ämnet förrän 1956 [ 5 ] .Detta arbete inspirerade till en del studier inom barnpsykiatrin , men det var först 1966 som tråden återupptogs inom schizofrenifältet i och med att Lane och Albee publicerade en studie [ 6 ] som visade att födelsevikten var signifikant lägre bland 52 personer med schizofreni jämfört med deras syskon .Skillnaden var dock liten , 175 gram .Enstaka studier publicerades därefter .Ett problem med dessa var att antalet undersökta personer med schizofreni var alltför litet för att resultaten skulle vara tillförlitliga [ 7 , 8 ] .En för tiden omfattande och välgjord studie utfördes i Sverige i slutet av 1970-talet [ 9 ] .Totalt 100 personer med schizofreniliknande psykos jämfördes med 100 matchade kontroller ( kön , ålder , sociala faktorer och födelsesjukhus ) , och man fann att
den totala mängden obstetriska komplikationer var förhöjd hos personer med schizofreni jämfört med kontroller .Den enda enskilda komplikation som var associerad med risk för schizofreni var preeklampsi .Indexskalornas era .Under 1980-talet publicerades två studier av Parnas och medarbetare [ 10 ] samt Lewis och Murray [ 11 ] som kom att påverka den fortsatta forskningen inom området i hög grad .I dessa studier användes indexskalor för obstetriska komplikationer , vilket medförde att området blev mer lättillgängligt för forskare inom psykiatrin .Dessutom kunde man genom att på detta vis summera olika enskilda komplikationer undvika problemet med alltför få patienter .Den mest använda skalan , » Lewis-Murray scale « [ 12 ] , består av 15 graviditets- och förlossningsfaktorer av mycket varierande svårighetsgrad , exempelvis förlossningsduration < 3 timmar , som får ses som en ganska blygsam komplikation jämfört med akut kejsarsnitt .Varje komplikation gav en » pinne « , och summan räknades
ihop och jämfördes mellan fall och kontroller .Existensen av skalorna ledde till en mindre explosion av studier under 1980- och 1990-talen , sammanlagt ett 20-tal publikationer i ämnet .Metodologiska brister .Studierna hade , förutom att de ofta använde ovan nämnda indexskalor , en gemensam grundstruktur : fall-kontrollstudier , oftast med omatchade kontroller och vanligen mindre än 100 patienter med schizofreni .Vid en genomgång av 27 studier [ 6-11 , 13-33 ] visade det sig att i över hälften av dessa fanns det en styrka ( » power « ) på mindre än 10 procent för att påvisa en dubblerad risk med 95 procents säkerhet om så mycket som 5 procent av befolkningen var exponerad .Under dessa omständigheter är det tämligen anmärkningsvärt att så många studier verkligen fann ett samband , och misstanken att » negativa « studier inte publicerats ligger nära .I ungefär hälften av studierna fick man dessutom information om graviditet och förlossning genom att intervjua mödrarna cirka 30 år efter
förlossningen .Studierna saknade dessutom oftast information om alternativa förklaringar , t ex ärftlighet och sociala faktorer ( potentiella störfaktorer ) .Sammanfattningsvis kan man säga att dessa studier hade metodologiska brister som kunde leda till både över- och underskattning av det misstänkta sambandet .Resultaten svårtolkade .Bland de 27 publicerade studierna fann 23 att en association förelåg mellan komplikationer under graviditet och förlossning , oftast sammanräknade i en indexskala , och schizofreni .Hur skall man tolka detta ?Den här typen av indexskalor medför att det blir svårt att förstå bakomliggande orsakssammanhang .Vad gäller enskilda riskfaktorer fann man följande statistiskt signifikanta faktorer : låg födelsevikt [ 6 , 18 , 26 , 33 ] , preeklampsi [ 9 ] , litet huvudomfång [ 27 , 29 ] , atypisk presentation [ 28 ] , förlängd förlossning [ 13 , 16 ] , hotande fosterasfyxi [ 19 ] , navelsträngen runt halsen [ 28 ] och prematuritet [ 33 ] .Metaanalys efterlyste annan
typ av forskningÅr 1995 publicerades en metaanalys [ 34 ] där 16 av ovan nämnda studier ingick .Man fann en dubblerad risk för schizofreni om fostret/spädbarnet varit utsatt för någon form av obstetrisk komplikation ( oddskvot 2,0 ;95 procents konfidensintervall 1,6-2,4 ) , men författarna påpekade samtidigt att tecken fanns på att negativa studier ej publicerats .De föreslog att framtidens studier skulle vara populationsbaserade och tillräckligt stora för att kunna räkna ut risker associerade med snävt definierade enskilda riskfaktorer och samtidigt kunna ta hänsyn till potentiella störfaktorer , dvs alternativa förklaringar till ett statistiskt samband .Dessutom efterlystes en forskning som var mer inriktad på vad som skulle kunna vara de bakomliggande mekanismerna .Det visade sig att denna typ av studie var precis vad många forskare , inklusive undertecknad , arbetade med vid denna tidpunkt .Populationsbaserade studier ger bredare bildMetoderna bättre anpassade .Flera metodologiskt
bra studier publicerades kring millennieskiftet av forskargrupper från såväl Norden som Storbritannien , Irland och USA [ 35-48 ] .I dessa populationsbaserade studier har man vanligen använt samtida förlossningsjournaler , matchade kontroller och undersökt enskilda riskfaktorer eller riskfaktorer som indikatorer på speciella bakomliggande mekanismer i stället för att använda allmänna indexskalor .I ungefär hälften av studierna har man kunnat ta hänsyn till genetiska faktorer .En rad riskfaktorer .Totalt 15 populationsbaserade studier har hitintills publicerats .I 10 av dem fann man ett samband mellan komplikationer under graviditet/förlossning och schizofreni .Eftersom dessa studier har större statistisk styrka kunde man också i högre grad identifiera enskilda riskfaktorer , t ex låg vikt hos modern före graviditet [ 37 ] , BMI < 30 hos modern sent i graviditeten [ 47 ] , blödning under graviditeten [ 44 , 46 ] , aptitlöshet under graviditeten [ 45 ] , preeklampsi [ 40 ] , förlängd
förlossning [ 41 ] , kejsarsnitt [ 42 ] , låga Apgarpoäng [ 38 , 48 ] , hypotoni [ 45 ] , låg födelsevikt [ 38 , 47 ] , lågt ponderalt index ( vikt/längd3 ) [ 40 , 46 ] och neonatala infektioner [ 37 ] .Som synes är de enskilda riskfaktorerna av vitt skilda slag precis som i tidigare studier .I en nyligen publicerad översiktsartikel angående obstetriska komplikationer och schizofreni [ 49 ] utfördes en metaanalys baserad på åtta av de populationsbaserade studierna ( Tabell I ) [ 37-42 , 48 ] .Det förelåg en riskökning för en rad enskilda riskfaktorer : diabetes under graviditeten , blödning under graviditeten , preeklampsi , födelsevikt < 2 000 gram , akut kejsarsnitt , kongenitala missbildningar , uterusatoni , Rhesusinkompatibilitet och asfyxi .Hur skall dessa fynd tolkas ?Indikatorer på bakomliggande » mekanismer « ?En tanke är att riskfaktorerna är indikatorer på en eller flera bakomliggande » mekanismer « .För att undersöka detta utarbetade jag i samarbete med obstetrisk och pediatrisk
expertis en indelning av obstetriska komplikationer i fyra grupper i kronologisk ordning , som till viss del skulle kunna motsvara olika neuropatologiska svar [ 50-52 ] :1 .Fetal malnutrition/tillväxthämning .2 .Prematur födsel .3 .Tecken till syrebrist vid förlossningen .4 .Nyföddhetsgulsot [ 53 ] .Vår tanke var att om alla fyra grupperna var associerade med schizofreni skulle detta kunna tyda på att skador vid olika tidpunkter under hjärnans mognadsprocess , kanske i olika delar , skulle kunna medverka till en framtida sårbarhet för schizofreni .Naturligtvis utesluter detta inte en slutlig minsta gemensam nämnare .Å andra sidan - om bara en grupp av indikatorer visade sig vara associerad med schizofreni skulle detta tyda på att komplikationer under en speciell tidsperiod , möjligen i en viss del av hjärnan , skulle utgöra den verkliga risken .Vi begrundade också det faktum att många komplikationer samvarierar : Prematura barn är oftare tillväxthämmade än andra barn och har också
ökad risk för syrebrist vid förlossningen .Således måste man ta hänsyn till detta i de statistiska analyserna för att inte överskatta riskerna .Resultaten från två av våra studier har sammanfattats i Tabell II [ 40 , 48 ] .Vi fann riskökningar förknippade med indikatorer på samtliga fyra grupper .I en separat studie [ 54 ] undersökte vi också nyföddhetsgulsot närmare :Vi följde upp 509 personer med nyföddhetsgulsot och fann en ökad psykiatrisk sjuklighet i denna grupp ( oddskvot 2,5 ;95 procents konfidensintervall 1,1-5,5 ) .I en rad studier har man använt andra grupperingar av indikatorer på bakomliggande » mekanismer « [ 35 , 36 , 38 , 43-45 ] och funnit stöd för att dels » perinatal brain damage « [ 38 ] , dels » hypoxic-ischemic related foetal/neonatal complications « [ 43-45 ] har samband med schizofreni .Sammanfattningsvis kan man på basen av dessa och våra egna studier tolka det som att komplikationer under olika tidpunkter av mognadsprocessen , dvs under såväl fosterliv som
förlossning och nyföddhetsperiod , kan vara förknippade med en ökad risk för framtida schizofreni .Andra tidiga riskfaktorer för schizofreniStöd för detta finns också i studier av andra tidiga riskfaktorer för schizofreni .Exempelvis har man funnit att svält under graviditeten , speciellt under första trimestern , är förenat med ökad risk för schizofreniutveckling hos barnet [ 55 ] .Detta har undersökts i födelsekohorterna som exponerades för den holländska hungervintern i slutet av andra världskriget .En annan riskfaktor som studerats är allvarlig stress hos modern .Man studerade barn till mödrar som förlorade sina partner under finska vinterkriget [ 56 ] .Det visade sig att de barn som förlorat sina fäder under fosterlivet hade ökad risk att utveckla schizofreni jämfört med de barn som förlorade sina fäder under första levnadsåret .Detta skulle peka på att stress under fosterlivet har en speciell dignitet .Ett intressant forskningsfält är också risker förknippade med infektioner hos
modern under graviditeten : Visst stöd finns för att såväl influensa [ 57 , 58 ] som polio [ 59 ] och herpes [ 60 ] skulle kunna vara av betydelse .I dessa studier har framför allt andra trimestern pekats ut , men även CNS-infektioner under barndomen har rapporterats såsom en riskfaktor [ 61 ] .Även inom neuropatologiska studier finns visst stöd för att förändringar under såväl fostertid som neonataltid kan ha betydelse ; exempelvis har störd migration [ 62 ] och apoptos [ 63 ] förslagits såsom underliggande mekanismer till de förändringar man funnit vid patologisk anatomisk undersökning .En teori om påverkan på NMDA-receptorerData från flera olika håll stödjer således hypotesen om att olika sorters komplikationer under olika utvecklingsstadier hos fostret/spädbarnet skulle kunna medföra en ökad sårbarhet för att utveckla schizofreni senare i livet .Möjligen skall denna mångfasetterade bakgrund tolkas som att det finns flera bakomliggande » mekanismer « som leder till en liknande symtombild
, men å andra sidan utesluter ju inte detta faktum att det skulle kunna finnas en gemensam minsta nämnare .En kandidat bland många andra som föreslagits är den skada som hypoxi/ischemi , hypoglykemi och hyperbilirubinemi kan ha på NMDA-receptorer ( N-metyl-D-aspartat ) [ 64 ] .I djurstudier har man funnit stöd för att NMDA-receptorer är inblandade i hjärnans utveckling , t ex i migrationen av neuron [ 50 , 65 ] .Många invändningar mot studiernaOvan citerade studier är inte invändningsfria :En lång tid förflyter mellan » exponering « och sjukdomsdebut .Detta brukar förklaras med att det är först i 20-årsåldern som belastningen på de sårbara systemen blir tillräckligt stor för att bristerna skall komma i dagen [ 66 ] .Ett annat problem i studier av en mångfald riskfaktorer är massignifikans ; om tjugo faktorer undersöks blir en faktor signifikant associerad på grund av slumpen [ 67 ] .För att undvika detta problem har forskare i ökande grad a priori valt ut ett begränsat antal obstetriska
komplikationer för vilka det finns rimliga biologiska skäl att misstänka ett samband .Det finns också många alternativa förklaringar som hitintills inte kunnat undersökas , t ex vilken roll missbruk , rökning , svår stress och infektioner kan spela .Hur samspelet med genetiska faktorer ser ut är inte heller tillräckligt undersökt .Samtliga dessa faktorer kan förväntas ge upphov till obstetriska komplikationer och i sig vara riskfaktorer för schizofreni .Och till sist ... olösta frågor , men stabil kunskapsbasMan kan konstatera att trots omfattande forskning inom området står vi fortfarande med många olösta frågor , precis som för 30 år sedan , men med en stabilare kunskapsbas i botten : En sammanvägning av till dags dato utförda studier stödjer hypotesen om ett samband .Om man förutsätter ett kausalsamband har den etiologiska fraktionen skattats till så mycket som 22 procent [ 34 ] , dvs den andel av sjukdomsfall som skulle undvikas om obstetriska komplikationer helt eliminerades
.Att internationellt förbättra mödrahälsovård och förlossningsvård har på grundval av detta tänkande föreslagits såsom de mest effektiva primärpreventiva åtgärderna [ 68 ] .Detta kan visa sig vara korrekt .Just nu återstår dock att klargöra om det finns andra förklaringar till de beskrivna sambanden så att vi i framtiden kan arbeta fram mer specifika förebyggande program .För att förstå mer om etiologin krävs en utveckling vad gäller epidemiologisk metodik samt samarbete med andra forskningsdiscipliner .* Potentiella bindningar eller jävsförhållanden : Inga uppgivna .Tabell II .Relativa risker ( RR ) och oddskvoter ( OR ) vid 95 procents konfidensintervall för indikatorer indelade i fyra grupper .
