Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Patienter
med Parkinsons sjukdom riskerar förhöjda homocysteinnivåerSAMMANFATTATDet föreligger en välkänd interaktion mellan vitamin B12 , folat och homocystein .Mer okänt är att denna interaktion kan påverkas av långtidsbehandling med levodopa hos patienter med Parkinsons sjukdom .Ökning av homocysteinnivåer och vävnadsbrist av vitamin B12 och folat kan uppträda .Behandlande läkare bör därför vara frikostig att kontrollera vitamin -B12-/folatstatus och vid behov substituera med vitamin B12 och folat .De senaste årtiondena har den vanligaste manifestationen av brist på vitamin B12 ( kobalamin ) och folat övergått från makrocytär anemi till neuropsykiatriska manifestationer med koncentrationssvårigheter , nedstämdhet , kognitiv svikt och demens [ 1 ] .Anledningen till detta kan vara att hälso- och sjukvården förfinats och förbättrats eller att befolkningens folattillförsel nu är så riklig att den maskerar en B12-brist i form av anemi .Det föreligger ju ett nära samband mellan de två vitaminerna
B12 och folat [ 2 ] .Bristsymtomen är oftast desamma , och en monobehandling av en tvåfaldig brist kan demaskera en brist på det andra B-vitaminet [ 3 ] .Samspelet mellan vitamin B12 , folat och homocysteinFör ett tiotal år sedan var diagnostiken av brist på kobalamin och folat enkel men okänslig .Men ju mer vi lärt oss inom området , desto fler begränsningar i laboratorieanalyserna har uppdagats och både förenklat och försvårat diagnostiken .Svagheterna i bestämningarna av kobalamin är numera välkända i klinisk praxis , men det finns fortfarande en del olösta problem med folatbestämningarna .S-folat är beroende av några dagars dietrestriktioner för korrekthet och blir felaktigt vid alkoholintag eller hemolys i provet [ 4 ] .Erytrocytfolat är kemiskt stabilare och speglar folatnivån över en längre tid men har fortfarande en diskutabel analysteknik .Införandet av metaboliterna homocystein och metylmalonsyra i diagnostiken har medfört klara framsteg men med många tolkningsproblem
och begränsningar [ 5 ] .Homocystein är dock en känslig och tidig markör av -B12-/folatbrist , och ett normalt värde torde närmast utesluta en brist [ 6 ] .En stegring av homocystein är dock ospecifik och kan ha flerfaldiga orsaker [ 2 ] .Det är inte ovanligt hos äldre kliniskt friska personer med förhöjda värden av såväl homocystein som metylmalonsyra , men det är inte klarlagt huruvida orsaken är ospecifik analys , försämrad njurfunktion , åldersbetingad eller arteriosklerosrelaterad , nutritionell , enzymdefektbetingad eller subklinisk brist på vitaminerna B12/folat/B6 [ 7 ] .Hos befolkningen i allmänhet är dock brist på vitamin B12/folat den vanligaste orsaken till förhöjda nivåer homocystein .Data från Framinghamstudien har rapporterat att låga B12-/folatnivåer bidrar med två tredjedelar av förhöjda homocysteinnivåer [ 4 ] .Det finns en omfattande dokumentation av homocystein , som bildas från S-adenosylmetionin efter en metylgruppsdonation i den s k metyleringscykeln .Homocystein
remetyleras av folat med hjälp av vitamin B12 över metionin med vidare metabolisering till S-adenosylmetionin ( Figur 1 ) .Metylgruppen från S-adenosylmetionin är oerhört central i många biokemiska processer .Transmetyleringar är nödvändiga för syntes av DNA , RNA , transmittorsubstanser , enzymkatalys ( COMT-enzym [ katekol-O-metyltransferas ] ) och nervernas myelinskidor [ 8 ] .Inverkan vid neurodegenerativa sjukdomarAlzheimers sjukdom .En vanlig neurodegenerativ sjukdom är Alzheimers sjukdom .Många studier har funnit att alzheimerpatienter tenderar att ha högre homocysteinnivåer än friska kontrollpersoner [ 9 ] .Homocystein i plasma har visat sig korrelera inverst med objektiva mått på kognitiv funktion hos neuropsykiatriska patienter och friska personer [ 9-11 ] .Nyligen har också Seshadri och medarbetare rapporterat att homocystein kan predicera utvecklingen av demens hos äldre personer [ 12 ] .Parkinsons sjukdom .Parkinsons sjukdom är en annan neurodegenerativ sjukdom .Huvudsymtomen
utgörs av tremor , hypokinesi , rigiditet och postural dysfunktion orsakad av degeneration av dopaminneuron i substantia nigra och dopaminbrist i nigrostriatala dopaminterminaler , där också nivåerna av noradrenalin , serotonin och acetylkolin är sänkta [ 13 ] .Om dopamin är reducerat i förhållande till acetylkolin kan det leda till att parkinsonsymtomen förvärras .Parkinsons sjukdom är en åldersrelaterad sjukdom med oklar etiologi , men åldersrelaterade processer kan bidra till utveckling av sjukdomen .Hos åldrande djur ökar metylering , och denna ökade metylering har rapporterats reducera dopamin i förhållande till acetylkolinnivåerna [ 13 ] .Sådana effekter liknar de förändringar som ses vid parkinsonism och har därför föreslagits kunna vara inducerande för och förvärra symtomatologin hos särskilt disponerade individer .Figur 2 .Levodopas metabolism med relation till blod-hjärnbarriären .Figur 1 .Metyleringscykeln och interaktion mellan folat , vitamin B12 , B6 och homocystein
.Kan levodopa påskynda neuronskada i substantia nigra ?Huvudprincipen vid den farmakologiska behandlingen av Parkinsons sjukdom är tillförsel av levodopa för att återställa de utarmade dopaminnivåerna ( Figur 2 ) .Levodopa ges tillsammans med dekarboxylashämmare ( karbidopa eller benzerazid ) för att förhindra perifer dekarboxylering till dopamin , som ju inte kan passera blod-hjärnbarriären [ 14 ] .Större mängder levodopa kvarstår då till passage av blod-hjärnbarriären .En stor del av levodopa metyleras dock genom en alternativ metabol väg till 3-O-metyldopa ( Figur 2 ) .Det sker med hjälp av ett enzym ( katekol-O-metyltransferas = COMT ) , vars process kräver stora mängder metylgrupper från S-adenosylmetionin [ 15 ] , som då omvandlas till S-adenosyl-homocystein och småningom homocystein .Den biologiska halveringstiden av 3-O-metyldopa är 15-18 timmar till skillnad från levodopas 1-1,5 timme .Detta medför ökning och sannolikt ackumulering av perifera nivåer av 3-O-metyldopa , som inte
har någon biologisk funktion , vid tillförsel av levodopa [ 16 ] .Därmed kan konkurrens och minskning av absorption av levodopa uppstå men också möjligen bidra till utvecklingen av dyskinesier .Homocystein remetyleras i sin tur till metionin med folat som metyldonator och B12 som samverkande faktor [ 17 ] .Således kan förhöjda homocysteinnivåer uppstå genom minst två mekanismer , dels produktion via COMT-metabolismen , dels genom minskning av remetyleringen av homocystein på grund av tömning av metylgruppspoolen .Tillförsel av COMT-hämmare ( entakapon , tolkapon ) skulle kunna minska homocysteinproduktionen och därmed sänka förhöjda nivåer .Förhöjda nivåer av homocystein och sänkta av S-adenosylmetionin har också visat sig korrelera med depression [ 18 ] .I en öppen studie med 8 veckors behandling med COMT-hämmaren tolkapon ( 400 mg × 2 ) på deprimerade patienter sågs en signifikant minskning i depressionspoäng [ 19 ] .På samma sätt sågs en signifikant förbättring i depressionspoäng
hos deprimerade parkinsonpatienter av 10 veckors daglig behandling med 800-3 600 mg S-adenosylmetionin [ 20 ] .Behandling med levodopa bidrar således till lägre nivåer av S-adenosylmetionin [ 14 , 21 ] .Vid en dos av 200 mg levodopa ökar kravet på metyldonation och därmed indirekt kravet på kobalamin/folat med ungefär 20 procent [ 22 ] .Vid höga doser levodopa har behovet uppskattats bli fördubblat [ 23 ] .Därvid kan det så småningom uppstå en konkurrens mellan metyleringen av levodopa och andra viktiga ämnens metyleringar i CNS .Det har också diskuterats om levodopa per se , och inte bara dess pulsatila användning , skulle kunna påskynda neuronskada i substantia nigra i basala ganglierna .Man kan då spekulera över om supplementering med B12/folat skulle kunna reducera denna effekt [ 24 ] .En klinisk konsekvens är att långtidsbehandling med levodopa vid Parkinsons sjukdom kan demaskera en latent brist på kobalamin/folat hos patienten och ge förhöjda homocysteinnivåer – ett förhållande
som flertalet läkare och patienter inte är bekanta med .Flera studier har visat att homocysteinnivån är stegrad hos patienter med levodopabehandlad Parkinsons sjukdom , i synnerhet hos individer med hereditära defekter i folatomsättningen [ 14 , 15 , 17 , 21-23 , 25-29 ] .Denna patogenes för förhöjt homocystein är således annorlunda än primärt otillräcklig tillgång på B12/folat .Allain och medarbetare har i en studie funnit att parkinsonpatienter har nästan 50 procents högre homocysteinnivåer än kontrollpatienter utan Parkinsons sjukdom [ 28 ] .Levodopa i sig tycks ge förhöjd homocysteinnivåHos parkinsonpatienter tycks det som om förhöjda homocysteinnivåer snarare uppstår till följd av levodopabehandling än vitaminbrist .Experimentella djurförsök på möss med neurotoxininducerad ( MPTP ) parkinsonliknande patologi och motorisk dysfunktion försämrades av exogent tillfört homocystein i motorisk funktion och dopaminnivåer , och folatbrist tycktes sensitera mössen [ 30 ] .En annan forskargrupp
menar dock att effekten av neurotoxiner på dopaminerga neuron kan förvärras av homocystein men inte att homocystein konklusivt medierar effekten av en folatbrist för sensiteringen [ 31 ] .I humana dopaminerga celler exponerade för pesticiden rotenon tycks homocystein förvärra oxidativ stress , mitokondriell dysfunktion och apoptos [ 30 ] .Homocystein kan hypotetiskt också vara en bidragande orsak till uppkomsten av levodopa-relaterade motoriska fluktuationer och andra biverkningar [ 30 ] .Djurförsök har emellertid visat att minskningen av S-adenosylmetionin genom tillförsel av levodopa kan reduceras betydligt genom tillförsel av COMT-hämmare [ 32 ] .Det är dock ännu inte visat om detta samspel har klinisk relevans för patienter med Parkinsons sjukdom .I en färsk studie på parkinsonpatienter och matchade kontroller ( 61-90 år ) fann man att en markör för immunaktivering , neopterin , samvarierade positivt med homocystein och att en subgrupp patienter hade ökade homocysteinnivåer [
33 ] .Man postulerade då att störd homocysteinmetabolism hos parkinsonpatienter kan vara kopplad till aktivering av immunsystemet , vilket i sin tur kan ge folatbrist .En vävnadsbrist av kobalamin och folat kan således uppstå med potentiellt bristande metylering till dopamin , som teoretiskt ytterligare kan förvärra bristen på dopamin och därmed den motoriska dysfunktionen .En sådan vävnadsbrist av kobalamin/folat kan ge upphov till en ökning av homocystein .Interaktion med homocysteinmetabolismen skulle hypotetiskt dock kunna förklara en del av biverkningarna av levodopa .Det gör att man bör vara frikostig med att kontrollera status av kobalamin/folat hos levodopabehandlade parkinsonpatienter för att upptäcka och behandla uppseglande brist .Homocystein som riskmarkörFörhöjda nivåer av homocystein har också i flera studier visat en samvariation med hjärt-kärlsjukdom , kognitiv svikt och demens [ 12 , 34 ] .En studie rapporterar att plasmahomocystein > 14 µmol/l associeras med en fördubblad
risk för vaskulär sjukdom inkluderande koronarkärlssjukdom [ 35 ] .En homocysteinökning med 5 µmol/l bedömdes jämförbar med en kolesterolökning med 0,5 mmol/l beträffande risken för koronarkärlssjukdom .Huruvida stegringen är orsak eller verkan i processen är dock inte helt klarlagt .Schnyder och medarbetare visade en minskad frekvens restenos efter PTCA ( perkutan transluminal koronarangioplastik ) med 6 månaders behandling med 0,4 mg B12 , 1 mg folat och 10 mg B6 [ 36 ] .Hos patienter med Parkinsons sjukdom och risk för ischemiska kardiovaskulära sjukdomar är dock studierna få , och resulaten tentativa och inte konsistenta [ 37 , 38 ] .En av svårigheterna med dessa studier är om diagnosen Parkinsons sjukdom är korrekt , eftersom en viktig differentialdiagnos är småkärlssjuka .Har den då lett till parkinsonism är det föga förvånande om dessa patienter också har risk för att få hjärt-kärlsjukdom .En färsk studie har dock funnit att levodopabehandlade parkinsonpatienter med hyperhomocysteinemi
, men utan reducerade -B12-/folatnivåer , var associerade med ökad risk för koronarkärlssjukdom [ 38 ] .Fler studier är dock nödvändiga innan sådana fynd kan få betydelse för behandlingen av Parkinsons sjukdom hos dem med vaskulär risk eller dem med risk för neuropsykiatrisk sjukdom .För att erkännas som en kausal riskfaktor vid dessa tillstånd måste dock en sänkning av homocystein leda till reducerad morbiditet och mortalitet .Emellertid finns inga stora prospektiva populationsstudier , som visar att sjukdomar förebyggs genom att sänka homocystein .Om homocystein skulle vara medierande faktor borde även andra tillstånd som kan ge förhöjda homocysteinnivåer beaktas .Sådana tillstånd kan bl a utgöras av B12-brist , njurdysfunktion , vissa endokrina sjukdomar och kollagenoser [ 2 ] .Liberal hållning till vitamin -B12-/folatsubstitutionNivåerna av homocystein , B12 och folat men även kreatinin bör kontrolleras vid långtidsbehandling med levodopa .Hematologiska surrogatmarkörer
för -B12-/folatbrist bör undvikas eftersom mer specifika bristmarkörer som homocystein och holotranskobalamin finns [ 39 ] .Till dess att resultat av fler och större interventionsstudier föreligger kan man som pragmatisk kliniker välja att profilerat utreda en patient med högt homocystein och enkelt , billigt och biverkningsfritt provbehandla och utvärdera med vitamin B12 och folsyra [ 40 ] .Vid avancerad brist på kobalamin och folat är det lämpligt att inleda med remissionsbehandling .Den orala remissionsbehandlingen kan utgöras av cyanokobalamin 2 mg morgon och kväll under 1-2 månader och den parenterala remissionsbehandlingen hydroxikobalamin 1 mg subkutant eller intramuskulärt varannan dag i 10 dagar .Kobalaminbehandlingen bör ofta kombineras med folatbehandling , lämpligen oral folsyra initialt 10-20 mg dagligen under 1 månad följt av 2,5-5 mg dagligen .Vid lindrigare bristtillstånd kan man från början använda underhållsbehandling , oralt cyanokobalamin 1 mg dagligen eller parenteralt
1 mg per månad .Homocystein sjunker alltid med sådan behandling , vilket kan noteras redan efter några dagar .Även vid adekvat medicinering tar neuronskador tid att läka ut .Testbehandling med kobalamin och folat kan behöva utsträckas över mer än ett år , innan man med säkerhet uteslutit brist på vitaminerna som orsak till patientens nervcellsskador [ 41 ] .Vid neuropsykiatriska symtom har bäst effekt uppnåtts vid kort sjukdomsduration och lätta/milda symtom [ 42 ] .En liten svensk studie har dock visat klinisk effekt av oral behandling med 1 mg B12 och 5 mg folat under 2 månader hos patienter med kognitiv svikt [ 43 ] .Vanligare är dock parenteral behandling med vitamin B12 när det gäller neurodegenerativa och neurologiska sjukdomar .Huruvida parkinsonpatienter redan intar kompletterande vitaminer , som skulle neutralisera denna problematik , eller använder sig av alternativa mediciner är inte klarlagt .En nyligen publicerad studie har dock funnit att 50 procent av parkinsonpatienter
på en mottagning inte informerade sin behandlande läkare om kompletterande , receptfri medicin [ 44 ] .Generellt kan regelbunden användning av multivitaminpreparat fyrdubbla folatnivåer och halvera homocysteinnivåer och därmed utgöra en motvikt mot en ohälsosam livsstil och/eller ökade metabola krav avseende dessa serummarkörer [ 45 ] .Det är således viktigt att aktivt efterhöra med patienten vilka övriga mediciner patienten intar , såväl receptbelagda och receptfria som alternativmedicinska preparat .Samtidigt bör man hos levodopabehandlade parkinsonpatienter vara liberal med att kontrollera och vid behov substituera med vitamin B12 och folat .* Potentiella bindningar eller jävsförhållanden : Inga uppgivna .
