Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
SAMMANFATTATDen
ischemiska penumbran är ett funktionellt nedtryckt , strukturellt intakt och potentiellt räddningsbart område i hjärnan efter stroke .Flera patofysiologiska händelser gör sig gällande under olika tid efter strokedebut .Nya lovande kliniska behandlingsmöjligheter hägrar inom en inte alltför avlägsen framtid vad gäller strokeomhändertagande , bl a hemikraniektomi till yngre strokedrabbade med malign mediainfarkt , hjärnkyla efter stroke , constraint-induced therapy ( CIT ) , sjukgymnastik antingen förstärkt med sympatomimetika ( amfetamin ) eller med anestesi av skuldra och överarm för att förbättra kronisk paretisk handfunktion .I ett framtidsperspektiv finns tillämpning av lovande djurexperimentella resultat om nybildning av nervceller spontant efter stroke ( endogen neurogenes ) eller exogent tillförda stamceller inplanterade direkt alternativt migrerande till penumbran , där differentiering till funktionella neuron eftersträvas .Säkerhetsaspekter måste kartläggas i detalj
, speciellt för att minimera risken för tillförda stamceller att tumöromvandlas .Kunskap om hjärnskadans utveckling baseras huvudsakligen på initiala djurexperimentella studier som sedan oftast kunnat konfirmeras hos strokedrabbade patienter .Vid start av akut fokal cerebral ischemi startar en komplex kedja av patofysiologiska händelser i utsatt hjärnregion som antingen kan progrediera till en irreversibel hjärnskada eller återfå sin funktion antingen spontant eller genom olika typer av intervention .Celldöd eller överlevnad i utsatt område bestäms främst av grad och duration av blodflödesreduktion samt känslighet av de olika celltyperna inom afficierat område .Ischemiska penumbran – räddningsbart områdePenumbrakonceptet definierades först som en fokal hjärnregion försörjd med blodflöde inom en övre funktionell transmittortröskel och en lägre membrantröskel .Denna strikta definition har ersatts av en mer generell tillämpning , där penumbran anses som funktionellt nedtryckt , strukturellt
intakt men framför allt potentiellt räddningsbar , dvs i en sorts törnrosasömn .Funktionella och metaboliska studier har visat på en komplex bild av olika blodflödeströskelvärden [ 1 , 2 ] ( Figur 1 ) .Hämmad proteinsyntes med selektivt genuttryck av tidiga responsgener ses redan vid halverat blodflöde medan anaerob glykolys , laktatansamling med vävnadsacidos och hämmad mRNA-syntes ses vid blodflöde mindre än 40 procent som följs av glutamatfrisättning och ATP-minskning ( Figur 1 ) .Vid blodflödesminskning i skadedrabbat område till mindre än 20 procent av normalt flöde försvinner spontan elektrisk aktivitet och neurotransmissionen upphör [ 1 , 2 ] , medan jonläckage över cellmembran inträffar vid ett blodflöde som är mindre än ca 10 procent av det normala ( Figur 1 ) .Förekomst och utbredning av penumbra efter stroke kan visualiseras kliniskt som mismatch vid diffusions-perfusionsmagnetresonanstomografi ( MRT ) -undersökning eller med positronemissionstomografi ( PET ) [ 3 ] .Olika
patofysiologiska tidsfönsterNyliga data visar på att olika viktiga patofysiologiska mekanismer [ 4 ] med negativ respektive positiv inverkan på hjärnskadans utbredning och omfattning inträffar vid olika tidsintervall efter start av ischemisk skada ( Figur 2 ) .Upptagna mekanismer gör inte anspråk på att vara fullständiga , utan redovisas i stället som ett nytt sätt att betrakta hjärnskadans utveckling och hjärnans möjlighet till reparation och läkning .Det urakuta tidsfönstret startar omedelbart efter ischemistart och är mest framträdande under de första två till tre timmarna .Den ischemiska kaskaden omfattar främst frisättning och minskat återupptag av glutamat och andra excitatoriska aminosyror ( Figur 3 ) .Dessa neurotransmittorer binder till sina specifika receptorer AMPA , kainat och NMDA , som medför att natrium och kalcium strömmar in i avsevärd mängd postsynaptiskt .Kalciumansamlingen triggar dels mitokondrier att starta apoptos , dels olika enzymsystem ( proteaser och fosfolipaser
) att ak-Figur 1 .Tröskelvärden för olika patofysiologiska skeenden vid blodflödesminskning i samband med stroke .Blodflödeströsklarna anges i ml/100 g/min och som procent av normalt blodflöde .Figur 2 .Patofysiologiska tidsfönster ( modifierat från Dirnagl och medarbetare [ 4 ] ) .Figuren visar hur olika patofysiologiska mekanismer påverkar hjärnskadans omfattning vid olika tidsintervall efter start av stroke .tiveras till fortsatt skadeverkan via bildning av neuronal kväveoxid , generering av fria radikaler med skador på cytoskeletala proteiner .Nyliga data tyder på att s k spreading depression , dvs spridning av depolarisationer i kortex , också sker hos människa efter stroke ( intracerebral blödning ) [ 5 ] .Vid spreading depression utsätts cellerna för kraftigt ökade krav på energi och metabolism , vilket hos de ischemiska skadedrabbade cellerna inte är möjligt på grund av blodflödesbrist .Under efterföljande akuta tidsfönster med tidig start och med duration upp till flera
dagar dominerar inflammation och ischemiskt ödem , där den extracellulära komponenten ligger bakom infratentoriell inklämning , som är den vanligaste orsaken till tidig död hos patienter med omfattande hjärnskada , exempelvis malign mediainfarkt .Under detta tidsfönster förekommer ofta spontan reperfusion , dvs blodflödesåterhämtning till drabbat område .Den spontana reperfusionen förekommer hos ca 20 procent av ischemiska strokepatienter inom 24 timmar , hos en tredjedel inom 48 timmar och hos 80 procent inom en vecka [ 6 , 7 ] .Man kan tycka att återställande av blodflöde vid dessa tidpunkter är en alldeles för sent insatt åtgärd för att kunna hindra celldöd hos de ischemiska nervcellerna – så är fallet vid uttalad grav ischemi – men ny kunskap tyder på att nervceller utsatta för moderat men kritisk blodflödesreduktion i vissa fall kan vara räddningsbara även efter flera dygn [ 3 , 8 ] .Bakomliggande mekanismer till spontan reperfusion kan vara spontan vittring av tromboemboliskt
material , som kan underlättas när det ischemiska hjärnödemet går tillbaka , samt kärlnybildning ( angiogenes ) , där nya data visar att angiogenes kan uppträda redan efter två till tre dygn efter ischemistart [ 9 ] .Under det subakuta tidsfönstret dör celler till följd av programmerad celldöd ( apoptos ) , som dock initierats långt tidigare .Celldöd till följd av energikrävande apoptos eller passiv nekros har många gemensamma nämnare och är inte så distinkt skilda som tidigare ansågs vara fallet [ 10 ] .Under detta subakuta tidsfönster finns både djurexperimentella och vissa kliniska belägg för att celler kan bli ischemiskt toleranta .Kliniskt kan detta inträffa hos en patient som haft en eller flera TIA som efter något/några dygn åtföljs av en stroke , som då får mindre allvarliga konsekvenser [ 11 , 12 ] .Slutligen finns det kroniska patofysiologiska tidsfönstret , som startar tidigt , efter någon eller ett par dagar efter skadedebut , och sedan pågår under veckor och ett flertal
månader .De positiva mekanismer som uppträder under denna fas är dels reparation av skadade celler i drabbat område relativt tidigt , dels plasticitet , vilket är hjärnans förmåga att förändras till följd av utifrån kommande stimuli eller av vår egen tankeverksamhet [ 13 ] .Sandwichmodell med adderande skademekanismerEtt komplementärt patofysiologiskt synsätt föreslaget av Tadeous Wieloch och medarbetare [ 14 ] i Lund är att olika mekanismer adderar sig till varandra och resulterar i att ett tröskelvärde överskrids med celldöd som följd ( Figur 4 ) .Om man kan behandla en skademekanism fullt ut alternativt många lite grann kan detta leda till att den samlade skadebördan inte når upp till den irreversibla tröskeln , och cellerna inom drabbat område kan därmed räddas .Figur 3 .Den ischemiska kaskaden vid akut ischemisk stroke under urakut , akut och subakut fas ( reproducerad med tillstånd från N Engl J Med 2000 ;343:710-22 ) .Hemikraniektomi mot hjärnödemMalign mediainfarkt innebär en omfattande
ischemi inom arteria cerebri medias försörjningsområde till följd av framför allt omfattande ischemiskt ödem , framför allt av vasogen karaktär , som medför hemiparalys och déviation conjugée och sedermera sänkt vakenhetsgrad , olikstora pupiller ( anisokori ) följt av vidgade ljusstela pupiller bilateralt [ 15 ] .Hos yngre [ < 60 år ) biologiskt vitala individer finns erfarenheter framför allt från Heidelbergs neurointensivvårdsklinik för strokepatienter med hemikraniektomi , vilket innebär att skallbenet motsvarande ena hemisfären sågas upp och avlägsnas temporärt för att minska på intrakraniella trycket [ 15 ] .Naturalförloppet hos patienter med malign mediainfarkt har tidigare rapporterats som mycket allvarligt med ca 80 procents dödlighet .Med hemikraniektomi har dödligheten ( letaliteten ) kunnat minskas till knappt 30 procent [ 15 ] .Problemet med dessa jämförelser är att de är retrospektiva och görs med historiska kontroller .Hemikraniektomibehandling vid malign mediainfarkt
betraktas av många som en lovande behandlingsmöjlighet , som dock för närvarande saknar vetenskapligt underlag [ 16 ] .Åtminstone en öppen randomiserad klinisk prövning pågår , där hemikraniektomibehandling jämförs med vård på modern neurointensivvårdsavdelning och vård på icke-intensiv strokeenhet [ 17 ] .En annan behandling som testats av Heidelberggruppen i öppna icke-randomiserade studier är nedkylning under intensivvårdsförhållanden till 33oC under 48-72 timmar [ 18 ] , vilket resulterat i till synes bättre resultat jämfört med historiska kontroller , men med sämre letalitetssiffor än vid hemikraniektomi [ 19 ] .( Tabell I )Behandling med hjärnkylaExtern nedkylning till ca 33oC i 12-24 timmar givet på intensivvårdsavdelning har visat mycket lovande resultat hos återupplivade komatösa patienter efter hjärtstopp [ 20 , 21 ] .Hos trombolysbehandlade ischemiska strokepatienter testades säkerhet och genomförbarhet av kylbehandling under intensivvård med hjälp av kyltäcke och sprittvättning
[ 22 ] eller med en intravasal kateter placerad i vena cava inferior via vena femoralis .Dessa patienter är sövda på intensivvårdsavdelning , vilket omöjliggör vanlig klinisk övervakning , tidig mobilisering m m .En alternativ extern kylbehandling är nedkylning till 35,5oC med kyltäcke , som kan ges till vakna strokepatienter på vanlig strokeenhet [ 23 ] med petidinbehandling mot kylinducerad frossa .Den skandinaviska multicenterstudien NOCSS( Nordic Cooling Stroke Study ) syftar till att testa effekt av sådan kylbehandling insatt på ischemiska strokepatienter inom 6 timmar från symtomdebut [ 17 ] .Tabell I. Exempel på framtida behandlingsmöjligheter vid stroke .Figur 4 .Skademekanismer vid stroke .Figuren visar sandwichmodellkonceptet vid akuta hjärnskador [ 14 ] , där skademekanismer läggs till varandra upp till ett tröskelvärde över vilket skadorna blir irreversibla om de inte behandlas ( vänster kolumn ) .Genom att behandla en komponent , exempelvis mitokondriedysfunktion
, kan man undvika att den irreversibla skadetröskeln nås , och cellerna inom drabbat område kan repareras .Stimulering av hjärnans reparation och plasticitetDet är sedan länge känt att patienter med stroke spontanförbättras efter några kritiska dygn .Förbättringen innefattar samtliga modaliteter och sker i regel snabbast initialt för att sedan alltmer plana ut [ 24 ] .Viss förbättring ses även efter3-6-12 månader , och ibland även senare , efter hjärnskadedebut .Ett forskningsområde som kommer alltmer i fokus är om och hur hjärnskadans läkning , reparation och plasticitet kan förbättras .Hjärnans plasticitet kan bl a studeras som ändrad kortikal representation efter sensoriskt inflöde , erfarenhet och träning samt efter olika hjärnskador [ 13 ] .Akupunktur har prövats i ett antal kliniska prövningar [ 25 ] , av vilka två väl genomförda studier i Sverige var utan några positiva resultat jämfört med en god förväntningseffekt ( placebo ) [ 26 , 27 ] . » Constraint induced therapy « .Exempel
däremot på terapi med klart lovande effekt är » constraint induced therapy « ( CIT ) efter stroke , som innebär att den friska sidans arm och hand immobiliseras , och patienten får under en begränsad tid , 1-2 veckor , intensivrehabiliteras bara med sin afficierade arm och hand [ 28 ] .CIT har även tillämpats på patienter med kronisk afasi i en pilotstudie med preliminärt lovande effekt [ 29 ] .Även om CIT-behandling tycks mycket lovande saknas fortfarande tillräckliga data för att med säkerhet kunna fastställa för vilka patienter , i vilken fas och med vilken intensitet och duration CIT lämpar sig .Förstärkt sjukgymnastik .Ett annat exempel på möjlig framtida terapi är sjukgymnastik som kombineras med den sympatomimetiska substansen D-amfetamin .Kliniska prövningar från bl a Sverige [ 30 ] indikerar hittills positiva resultat men måste kompletteras med nu pågående större studier [ 17 ] .I ytterligare ett lovande exempel på förstärkt sjukgymnastik prövas effekten av anestesi av
motorik och sensorik i skuldra och överarm med träning av handfunktion i kronisk fas ( > 12 månader efter initial skada ) [ 31 ] .Stimulering av endogen neurogenes .I ett perspektiv ytterligare längre bort diskuteras möjligheten att påverka hjärnans läkning efter stroke genom att stimulera hjärnans egen nybildning av nervceller ( endogen neurogenes ) .I djurexperimentella studier har vi nyligen funnit att endogena nervceller nybildas efter ischemisk stroke i det kortikala penumbraområdet hos vuxen råtta [ 32 , 33 ] .Endogen neurogenes sker också i striatum som drabbats av stroke [ 33-35 ] .Ökad neurogenes ses inom icke strokedrabbade hjärnregionerna gyrus dentatus i hippocampus och i subventrikulära zonen efter ischemisk stroke [ 34-36 ] , dvs där neurogenes sker även i normala fall .Transplantation av stamceller .Ett alternativ till att stimulera endogen neurogenes är att tillföra stamceller antingen direkt i skadeområdet eller utanför detta med sikte på att dessa söker upp penumbran
och där utmognar till funktionella nervceller .Transplantation med embryonala stamceller från mus ( MHP36-celler ) till vuxna strokedrabbade råttor visar att många av dessa celler migrerar till penumbran , där vissa differentieras till nervceller [ 37 ] , andra transplanterade celler migrerar dock inte alls eller vandrar åt icke-ischemisk hemisfär [ 38 ] .Fetala striatala celler från gris ( LGE-celler ) transplanterade till skadedrabbat striatum på råtta överlevde , och vissa differentierades till nervceller med nervändslut [ 39 ] .Försök med LGE-cellsbehandling har inletts till strokepatienter i stabilt skede med skada i basala ganglier där säkerhet testas [ 39 ] .Patienter med ischemisk strokelesion inom basala ganglier 6 månader till 6 år tidigare transplanterades i skadeområdet med celler från en embryonal human prekursorcellinje ( 2-6 miljoner NTerra2N-celler ) som åtföljdes av 9 veckors ciklosporinbehandling .Under 18 månaders uppföljningstid noterades inga uppenbara sidoeffekter
relaterade till transplantation eller kirurgi , sex patienter förbättrades kliniskt och sex av elva patienter uppvisade förbättrat glukosupptag mätt med PET [ 40 ] .En uppföljande studie omfattande 18 patienter pågår för närvarande [ 39 ] .En annan celltyp som rönt intresse är mesenkymala stromaceller från benmärg ( BMSC ) , som visat sig kunna passera blod-hjärnbarriären och ansamlas i penumbraregionen efter stroke på råtta där vissa celler differentieras till endotelceller , glia och neuron [ 41 ] .Kartläggning av säkerhetsaspekter .Positiva behandlingsresultat kan till stora delar förklaras av stimulerad bildning av tillväxtfaktorer och trofiska faktorer från hjärnans egna celler .BMSC har nyligt visats öka endogent uttryck av » vascular endothelial growth factor « ( VEGF ) med angiogenes samt öka antalet endogena stamceller i subventrikulära zonen [ 41 ] .Neurogenes och transplantationsforskning är mycket lovande områden , men åtskillig fördjupad kunskap fordras innan kliniska försök kan initieras i större skala .Säkerhetsaspekter måste kartläggas i detalj , speciellt risken för att tillförda embryonala stamceller tumöromvandlas .* Potentiella bindningar eller jävsförhållanden : Medlem i Origos kliniska expertgrupp om stroke och AstraZenecas fokusgrupp om trombinhämning .Deltagit i ett flertal fas II-III-neuroprotektionsstudier som koordinator och prövare , vilka har finansierats av läkemedelsindustrin ( dåvarande namn : Astra , Upjohn , Janssen-Cilag , Boehringer Ingelheim , Glaxo Wellcome , Pfizer , Bayer ) .
