Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
SAMMANFATTATEtt
vaccin kan skydda mot cancer som orsakas av humant papillomvirus ( HPV ) .Sexuellt överförbara högrisk-HPV-typer kan nästan alltid påvisas vid livmoderhalscancer .Förekomsten av HPV typ 16 och livmoderhalscancer har fördubblats sedan 1980-talet i Finland .HPVs L1-kapsidprotein kan framställas i jästceller , varefter de spontant bildar virusliknande partiklar ( VLP ) som enkelt kan avskiljas och renas för vaccineringsändamål .HPV-VLP-vaccin är väl tolererat och inducerar tiofalt högre antikroppsnivåer i blodet jämfört med antikroppsnivåerna efter en naturlig HPV-infektion .HPV16-VLP-vaccin gav 91 procents skydd mot HPV16- infektion i en fas III-studie .Neutraliserande HPV-antikroppar , inducerade genom HPV-VLP-vaccin , minskar effektivt virusmängden även om en fullständig viruseliminering inte nödvändigtvis uppnås .Hur länge infektionsskyddet kvarstår är ännu oklart .Rekrytering av ungdomar till befolkningsbaserade fas III-vaccinationsstudier måste vara tillräckligt omfattande
så att uppföljningar av data från cancerregister kan ge tillförlitliga besked om skydd mot livmoderhalscancer .Enligt uppföljningsstudier ökar risken för senare uppkomst av livmoderhalscancer som en följd av papillomvirusinfektioner ( humant papillomvirus , HPV ) vid ung ålder .HPV-infektioner ökar också risken för annan anogenital cancer och vissa former av cancer i huvud- och halsregionen , t ex tonsillcancer och matstrupscancer [ 1-5 ] .DNA från sexuellt överförbara HPV-typer ( t ex HPV16 och 18 ) kan nästan alltid påvisas i livmoderhalscancer och i stora delar av de övriga ovan nämnda cancerformerna [ 6,7 ] .Även hudcancer kan vara HPV-relaterad .De första serologiska rapporterna om ökad hudcancerrisk ( ej melanom ) efter tidigare genomgången HPV-infektion har fått stöd av att HPV-DNA ( t ex HPV5 , 8 och 28 ) också har kunnat påvisas i hudtumörvävnad [ 8 , 9 ] .Enligt uppskattning kunde man förhindra uppkomsten av nya fall av livmoderhalscancer med 45 och 85 procent genom att
förhindra infektioner med HPV16 respektive HPV16 , 18 , 31 , 33 , 35 , 45 , 52 , 58 och 59 [ 10 , 11 ] .Tillsammans med övriga cancerförebyggande åtgärder skulle detta leda till en betydande minskning av cancer bland kvinnor ( 10 procent ) och män ( 5 procent ) [ 11 ] .Incidensen av och dödligheten i livmoderhalscancer har i Finland kunnat förhindras till 80 procent med hjälp av de organiserade screeningundersökningar med cervikalcytologi som inleddes på 1960-talet .Under 1990-talet ökade dock antalet nya fall av invasiv livmoderhalscancer kraftigt hos kvinnor i fertil ålder [ 12 , 13 ] .Någon motsvarande minskning av deltagande i screeningundersökningarna kunde inte observeras .Förekomsten av sexuellt överförbara HPV-typer har fördubblats från 1970- till 1990-talet , och det är uppenbart att infektion med HPV numera förekommer i allt yngre ålder [ 14 , 15 ] .Det är möjligt att screeningundersökningarna , som påbörjas vid 25-30 års ålder i Finland , och det låga deltagandet i de yngsta
åldersgrupperna inte motsvarar de krav som förändringarna i sexualbeteende och HPV-infektionsepidemiologin ställer .Humant papillomvirus – minst 200 000 år gammaltDe nu existerande HPV-typerna har förekommit hos människor under minst 200 000 år ; detta lilla ( 8 000 baspar ) DNA-virus har , frånsett några punktmutationer , inte genomgått några nämnvärda förändringar [ 16 ] .Viruset består endast av DNA och två s k sena ( late ) L1- och L2-protein , som ensamt ( L1 ) eller tillsammans ( L1 och L2 ) bildar tomma virusliknande partiklar ( VLP , Figur 1 ) .I naturligt förekommande infektioner bildar L1 en kapsid i vilken virusets dubbla DNA förpackas med hjälp av L2 [ 17 ] .I epitelet inleder HPV sin tillväxtcykel i basalcellerna till vars ytstrukturer det binds , dels ospecifikt ( glukosaminoglukaner ) , dels specifikt ( integrin/syndekan ) [ 18 , 19 ] .I basalcellens kärna frigörs virusets DNA , och avläsandet av tidiga ( early ) proteiner påbörjas .Dessa proteiner styr den vidare replikeringen
av virusets DNA ( E1 ) och avläsandet av virusets övriga gener ( E2 ) .De övriga tidiga HPV-proteinerna påverkar cellen genom en mångsidig samverkan mellan de för cellskelettet ( E4 ) och celldelningen centrala tillväxtfaktorreceptorerna ( E5 ) .De påverkar också cellen genom att blockera dess celltillväxtreglerande proteiner , p53 och p107 , och samverka med olika cytokiner ( E6 och E7 ) [ 17 ] .De karcinogena HPV16- , E6- och E7-proteinernas komplexbildning med cellens p53- och p107 ( Rb ) -proteiner leder till en snabb degradering av dessa .Vid en HPV6-infektion är degraderingen av p53 och p107 , vilken förorsakas av motsvarande E6 och E7 , mycket långsammare och lindrigare .Det är skäl att uppmärksamma att virusets förökning är beroende av epitelcellernas mognadsfas .DNA-replikeringen och produktionen av nya virus kommer således att äga rum i de ytligaste epitelskikten , varifrån viruset lätt kan spridas vidare .Vanligen förorsakar HPV godartade hud- och slemhinnetumörer
i vilka de virusinfekterade cellerna förökar sig snabbare än normalt .Hos immunkompetenta individer lyckas dessa hud- och/eller slemhinneförändringar ytterst sällan undvika den immunologiska övervakningen , med spontanläkning som följd .Vissa HLA-antigen eller störningar som förorsakas av yttre faktorer ( tobaksrökning , klamydiainfektion ) [ 20-22 ] kan påverka denna process .I dessa fall kan följden vara en utdragen HPV-infektion , under vilken cancerframkallande HPV-typer ges en möjlighet att transformera de infekterade cellerna till elakartade , bl a genom att blockera de tidigare nämnda celltillväxtreglerande genernas funktion .Preventiva vacciner – kliniska studier på gångEgenskapen hos virusets ytprotein att bilda tomma VLP-partiklar har utnyttjats i planeringen av preventiva vacciner mot HPV [ 23 , 24 ] .Virusets L1-kapsidprotein kan framställas i jästceller , varefter de spontant bildar VLP-partiklar som enkelt kan avskiljas och renas .På detta sätt framställs även hepatit B-virus
( HBV ) -VLP-vaccin i likhet med HPV-vaccinerna .På grund av sin ringa diameter ( 20-40 nm ) kommer dessa VLP-partiklar i kontakt med HLA klass II- och klass I-molekyler i cytoplasman .Denna process tycks nödvändig för uppkomsten av både hjälpar-T-celler som stöder antikroppsbildningen och cytotoxiska T-celler [ 21 , 22 ] .I likhet med HBV-vaccinet har HPV16-L1-VLP-vaccinerna i säkerhets ( fasI ) – och dos/immunogenitets ( fas II ) -studier förorsakat ytterst få och enbart lindriga biverkningar .De genererar i väl tolererade doser med tre intramuskulära injektioner en 10-100-faldig antikroppsnivå i blodet jämfört med antikroppsnivåerna efter en naturlig infektion [ 25 , 26 ] .HPV- IgG-antikroppsnivåerna i cervikalsekret efter en vaccinering är dock endast 10 procent av antikroppsnivån i blodet men varierar under menstruationscykeln [ 27 ] .I en samnordisk uppföljningsundersökning som omfattade 550 000 kvinnor fann vi hos 182 fall av livmoderhalscancer endast tre fall där man kunde
konstatera tidigare infektion med både HPV6/11 och HPV16 [ 28 ] .En möjlig förklaring är att en antagonistisk effekt av ett förstärkt cellmedierat immunförsvar hos personer som har genomgått -HPV6/11-infektion skyddar mot canceruppkomst som en följd av HPV16-infektion .Det starkaste beviset för VLP-vaccinernas effekt mot HPV-infektioner utgör tills vidare en treårig uppföljningsstudie med cirka 2 500 deltagare , i vilken ett HPV16-VLP-vaccin gav ett ytterst betydande skydd mot både utdragen ( 100 procent ) och övergående ( 91 procent ) HPV16-infektion [ 29 ] .Eftersom fas I- och fas II-undersökningarna med de traditionellt doserade VLP-vaccinerna är genomförda , och vaccinernas säkerhet och immunogenitet kunnat fastlås , inleds nu fas III-undersökningar med dessa av Merck ( HPV6 , 11 , 16 , 18 ) och GlaxoSmithKline ( HPV16 , 18 ) tillverkade vacciner .Målet är att utvisa vaccinernas effekt mot utdragna infektioner och slemhinneförändringar .Figur 1 .Humant papillomvirus ( HPV ) innehåller
tomma , DNA-fria , VLP-partiklar bildade av två s k sena ( late ) L1- och L2-protein , antingen ensamt ( L1 , de övre bilderna ) eller tillsammans ( L1 och L2 , de undre bilderna ) .Profylaktiska och terapeutiska vacciner på väg mot fas IIIMed hjälp av genteknologi har man lyckats foga tidiga HPV-proteiner till VLP-vaccinerna .Genom att avlägsna 70 aminosyror från L1-proteinet och ersätta dessa med hela E7-proteinet ( 97 aminosyror ) har det tyska bolaget Medigene lyckats skapa ett chimärt vaccin som stimulerar bildningen av antikroppar mot virusets yt-L1-protein men också cytotoxiska T-celler mot cancerceller som exponerar E7-protein [ 30 ] .HPV-L2-proteinet är inte nödvändigt för uppkomsten av VLP-partiklarna , och denna egenskap hos L2 har forskare inom USAs nationella institut för hälsovård ( NIH ) kunnat utnyttja genom att till VLP-partiklar bestående av L1 och L2 foga hela E7-proteinet och en del av E2-proteinet [ 25 ] .Båda dessa vacciner har passerat fas I- och är på väg att
passera fas II-undersökningsskedet och kommer så småning- om att gå över till fas III-undersökningar .Med L1-E7-vaccinet och de nya E7-DNA-vaccinerna eftersträvar man också terapeutiska effekter i likhet med många andra vacciner som exponerar tidiga HPV-proteiner [ 31 ] , men dessa pågående försök bland patienter med livmoderhalscancer är ännu i ett tidigt skede och kan inte utvärderas .Tabell I. Mekanismer för preventiva och terapeutiska vacciners skydd mot humana papillomvirus ( HPV ) .Tabell II .Infektionsskydd och långtidseffekter som påvisats i olika faser av humana vaccinationsstudier ; exemplet gäller ett preventivt humant vaccin mot papillomvirus ( HPV ) .Vaccinerna skyddar genom att bl a minska virusmängdenEn fullständig viruseliminering kan inte uppnås genom vaccinering men är inte heller nödvändig med tanke på infektionsskyddet .Snarare strävar man efter att minska den mängd virus som överförs vid smittotillfället till en nivå som kroppens försvarsmekanismer klarar av och
på så sätt förhindra uppkomst av sjukdom ( Tabell I ) .De neutraliserande antikropparna vid HPV-VLP-vaccinering minskar effektivt virusmängden [ 25 ] .Begreppet virusmängd och hur kritiska nivåer borde värderas kan komma att bli betydelsefullt också vid screeningundersökningar för livmoderhalscancer där man i cellprov kan påvisa DNA från högrisk-HPV-typer [ 32 ] .Enligt uppföljningsundersökningar innebär ökande virusmängder en signifikant ökad cancerrisk [ 33 ] .Det är dock möjligt att en del av viruset lyckas undvika de neutraliserande antikropparna , invaderar slemhinnans basalceller och leder till en lokalt begränsad infektion i vilken mängden nybildade virus inte uppnår de ovan nämnda gränsvärdena eller understiger nivåerna för de känsligaste mätningsmetoderna .Vi vet inte om en sådan infektion kan uppstå och vilka följderna av den kan bli .Både de vanliga VLP-vaccinerna och de kimeriska vaccinerna kan förhoppningsvis bilda en andra front i kampen mot invaderande HPV [ 22 ] .Virusets
bindning till cellytans virusspecifika receptorer och inträngandet i cellen är en utdragen , upp till 10-12 timmar pågående process .Under denna tid är virusets strukturproteiner exponerade för immunsystemet , och nya virus har ännu inte bildats .Det är troligt att en destruktion av de infekterade cellerna i denna för viruset s k eklipsfas skulle stoppa också de virus som lyckats undgå de neutraliserande antikropparna .Om neutraliseringen inte lyckas kan de cytotoxiska T-cellerna förstöra de basalceller som exponerar virusets tidiga proteiner , förutsatt att man vid immuniseringen har använt sig av kimeriska vacciner som innehåller E2- och/eller E7-proteiner .En tredje allmän skyddsmekanism är s k massimmunitet , vilken förutsätter att antalet individer som uppnått immunitet genom vaccinering eller naturlig infektion är så stort att tillväxtkoefficienten för ( sexuellt överförbara ) mikrober ( Ro = BDc ) sjunker under 1 [ 34 ] .Denna tillväxtkoefficient , som är specifik för en viss
population , bestäms av sannolikheten för smitta/ ( sexuell ) kontakt ( B ) , av hur länge individerna är smittbärande ( D ) och antalet ( sexuella ) kontakter under en viss period ( c ) .Då massimmunitet är uppnådd och tillväxtkoefficienten sjunker under 1 finns det inte längre tillräckligt många individer som är mottagliga för smitta , och sannolikheten för smitta/ ( sexuell ) kontakt närmar sig noll .För HPV-infektionernas del innebär detta att om man som mål uppställt utrotandet av vissa cancerframkallande HPV-typer ( eradikation ) måste också pojkar vaccineras [ 35 ] .Till massimmuniteten hör också den elementära frågan om hur bestående den genom vaccinering uppnådda immuniteten är .För det mot levercancer och kronisk hepatit B effektiva HBV-vaccinets del har boosterdoserna kunnat framskjutas , men man har nyligen observerat att boosterdoser behövs för att upprätthålla ett bestående immunskydd mot sexuellt överförbara hepatit B-infektioner [ 36 , 37 ] .Troligen kommer en utvärdering
av boosterbehovet efter HPV-vaccinering att kräva en lång uppföljningstid .Vaccinationsstudier med möjligheter – och begränsningarEfter det att säkerhets ( fasI ) – och immunogenitets ( fas II ) -undersökningarna har slutförts skall det nya vaccinets effekt klargöras i fas III-undersökningar ( Tabell II ) .Vanligen görs detta genom att randomisera försökspersoner i en grupp som får undersökningsvaccinet och en kontrollgrupp som får placebo eller numera oftast något känt , verksamt vaccin , i detta fall t ex HBV-vaccin .Avsikten med » randomisering och blindning « är att minimera effekterna av störfaktorer , men både vaccineringarna och de påföljande kliniska uppföljningarna av vaccinationsundersökningarna kommer att leda till såväl direkta som indirekta skyddseffekter , vilka slutligen utvisar vaccinets totaleffekt ( Tabell III ) .Den direkta effekten kan bestämmas genom att jämföra förekomsten av infektioner och morbiditet i undersökningsgruppen med placebogruppen .De indirekta effekterna
kan bestämmas genom att jämföra placebogruppen med en befolkningsbaserad jämförbar kontrollgrupp som över huvud taget inte har deltagit i vaccinationsundersökningen .Vaccinets totaleffekt kan slutligen fastslås genom att jämföra vaccinationsgruppen med kontrollgruppen [ 38 , 39 ] .Det är svårt eller omöjligt att på klinisk väg konstatera alla infektioner som förorsakats av karcinogent HPV , och med cytologi kan endast 50-70 procent av dessa påvisas i form av dysplasi .Som en följd av detta kan påvisandet av virus-DNA få en viktig roll också för att kunna bestämma vaccinets effekt mot HPV-infektioner .Två med 6 månaders intervaller på varandra tagna HPV-DNA-positiva prov anses utgöra ett kriterium för en utdragen infektion .För vaccinationsundersökningarnas del kompliceras utvärderingen av att en betydande del av HPV-infektionerna utläks spontant under samma tid utan att efterlämna t ex påvisbara antikroppar , och en del av infektionerna kan förbli oupptäckta .Men trots att måttliga
och svåra dysplasier ( CIN II och CIN III ) , vilka är förstadier till livmoderhalscancer , uttryckligen förorsakas av persisterande HPV-infektioner är både dysplasiernas och de persisterande infektionernas tendens till spontanläkning stark [ 32 ] .Av dessa skäl ger HPV-analys inte direkta besked om hur effektivt ett vaccin är mot livmoderhalscancer .Troligt är att indikationerna för HPV-vaccinerna vid licensansökan kommer att begränsas till ett vaccin mot infektion .Detta ställer i detta läge extra stora krav på de institutioner som ansvarar för folkhälsan .En fri tillgång till vaccinerna kommer att försvåra utvärderingen av deras långtidseffekter [ 40 ] , i synnerhet skyddet mot cancer som på ett tillförlitligt sätt kan bedömas endast genom jämförelser med den ovaccinerade befolkningen .De etiska frågor som är knutna till interventionsundersökningarna har under den senaste tiden uppmärksammats .Man strävar till att interventionen också skall medföra nytta för kontrollgruppens
del .Vid en allvarlig sjukdom som livmoderhalscancer med en utdragen precancerös tidsperiod kan man inte vara säker på att ett mätbart skydd mot infektion också skyddar mot cancer .Därför bör HPV-vaccinering för placebogruppen efter avslutad fas III-studie undvikas .Man kan inte heller förlänga den kliniska uppföljningen av förstadier till cancer utan att behandla dem .Det slutliga svaret på frågan om HPV-vaccinet också ger skydd mot livmoderhalscancer kan fås endast genom att utsträcka den normala fas III-undersökningen med en uppföljning av data från befolkningsbaserade screeningundersökningar och cancerregister .De nordiska länderna är nu genom sina organiserade screeningundersökningsprogram i en särställning .Efter slutförandet av vaccinationsundersökningens kliniska del ( fas III ) kommer försökspersonerna i likhet med den övriga befolkningen att omfattas av de ovannämnda screeningundersökningarna .Därigenom kan dessa personer erbjudas den dokumenterat bästa möjliga uppföljningen
och vid behov behanding för årtionden [ 41 ] .Trots detta kan inte alla nya fall av livmoderhalscancer och carcinoma in situ förhindras .Med tiden kommer det befolkningsbaserade cancerregistret att utvisa skillnader i uppkomsten av cancer hos de HPV-vaccinerade , placebovaccinerade och ovaccinerade befolkningsgrupperna .Endast på detta sätt kan man bedöma HPV-vaccinationernas totaleffekt .Om deltagandet i den samnordiska , befolkningsbaserade fas III-vaccinationsundersökningen är tillräckligt stort , t ex 5 000 vaccinerade och 7 500 ovaccinerade 16-18-åriga flick- or , och om uppföljningen arrangeras på ovannämnda sätt kan tillförlitliga data om vaccinationernas inverkan på uppkomsten av nya cancerfall ( carcinoma in situ ) väntas inkomma 15 år efter inledningen av undersökningen [ 42-44 ] .Den befolkningsbaserade rekryteringen ( där skolhälsovården har haft en viktig roll som förmedlare av information och sexualupplysning ) har lyckats väl i Finland , och en utvidgning i en fas IV-undersökning med randomisering baserad på orts- och födelseår planeras [ 44 ] .Om HPV-vaccinet blir godkänt och man vill utvärdera dess folhälsopolitiska betydelse , bör ungdomar i grundskolans högstadier i de större städerna först erbjudas HBV- eller HPV-vaccination med sikte på systematiska undersökningar av vaccinets effekter på HPV-prevalens ( eliminering ) innan vaccinet kan erbjudas hela åldersgruppen .En riktig och tillförlitlig kunskap har central betydelse också för utvecklingsländernas och även för utvecklade länders val av cancerpreventionsprogram [ 45 ] .Tabell III .Grundbegrepp inom vaccinologi ; i detta fall gäller det ett vaccins skydd mot humant papillomvirus ( HPV ) .Vaccinets effekt ( VE ) anges som VE=1-relativ risk .( IR = incidens av HPV-infektion , CI = kumulativ incidens av livmoderhalscancer , f = relativ proportion . )Kombinationsvaccin mot könsjukdomar ett slutligt målTrots att utsikterna för HPV-vaccinernas del är mycket intressanta bör vaccineringar mot sexuellt
överförbara sjukdomar betraktas som en utdragen process .Vår kunskap om tidsbundna förändringar i de olika HPV-typernas förekomst är inte tillräcklig .I vår studie från mödravårdscentralerna i Helsingfors är HPV typ 45 , som också påträffas i livmoderhalscancer , numera lika vanlig som HPV18 i Finland [ 46 ] .En öppen fråga är om det genom vaccinering med några få HPV-typer öppnas en ekologisk nisch som kommer att upptas av nya HPV-typer [ 28 , 47 ] .De förändringar i incidensen av typer som har kunnat observeras under de senaste 30 åren hos finska kvinnor tyder inte på samverkan av betydelse [ 15 ] .Hur den centrala målgruppen , tonåringarna , kommer att förhålla sig till vaccinationsidén , särskilt som det primärt är ett vaccin mot bara en infektion , är ännu oklart .För en ung människa kan blotta vetskapen om att hon har blivit vaccinerad » mot någon könssjukdom « i vissa fall sänka gränsen för sexuellt riskbeteende , t ex oskyddat samlag .Användandet av kondom för att skydda sig
mot andra könssjukdomar måste därför samtidigt framhållas i samband med vaccinationerna .Med ett vaccin mot könssjukdomar måste man för första gången ta upp frågan om hur föräldrarna skall informeras , hur integritetsskyddet och det personliga intimitetsskyddet skall garanteras , hur information om undersökningens framskridande och resultat skall ges och hur långtidsuppföljningen och boostervaccinationerna skall organiseras .Av det ovan nämnda framgår att de nordiska länderna kan erbjuda svar på flera av dessa frågor .Trots att alla frågor kanske ännu inte ens har ställts kan denna process , som nu är i sitt begynnelseskede , om den lyckas väl fungera som en modell för klamydia [ 48 ] , genital herpes [ 49 ] och med tiden HIV-vaccin [ 50 ] .Det slutliga målet är ett kombinationsvaccin mot de viktigaste könssjukdomarna .* Potentiella bindningar eller jävsförhållanden : Inga uppgivna .* Nordiska Cancerunionen har bidragit med ekonomiskt stöd .
