Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
SAMMANFATTATKan
protonpumpshämmare ge upphov till beroende på grund av utsättningsdyspepsi ?Det har tidigare visats att långvarig behandling med H2-antagonister leder till ökad saltsyrautsöndring och dyspepsi i samband med utsättning .Studier har nu tillkommit som stöder misstanken att motsvarande skulle inträffa efter behandling med protonpumpshämmare .Artikeln ger en översikt över den dokumentation som finns tillgänglig .Slutsatsen är att behandling med protonpumpshämmare under längre tid än en månad sannolikt kan ge upphov till ett långvarigt » fysiskt beroende « på grund av ökad saltsyrautsöndring efter utsättning .Under senare år har vi och andra läkare hört patienter beklaga sig över att de återfått dyspeptiska besvär en tid efter avslutad behandling med protonpumpshämmare ( PPI ) .Man har oftast antagit att besvären berott på en återkomst av de dyspeptiska symtom som ursprungligen motiverade behandlingen och således återinsatt terapin .Fenomenet har emellertid även aktualiserat frågan
om PPI kan ge upphov till » beroende « på grund av utsättningsdyspepsi .Syrasekretionshämningens dilemma : hämning stimulerarSom bakgrund bör man känna till den debatt som fördes kring protonpumpshämmaren omeprazol vid tiden för dess godkännande i Sverige ( 1988 ) .Omeprazol hade visat sig ha trofiska effekter på råttans magslemhinna .Det framkom dock snart att detta var en direkt följd av den effektiva syrasekretionshämningen .Förklaringen låg i att den intraventrikulära pH-stegring som följde av protonpumpshämningen ledde till en ökad gastrinfrisättning från G-cellerna i antrum [ 1 ] .Gastrin stimulerar ECL-cellerna att frisätta histamin , vilket sedan stimulerar parietalcellens saltsyrautsöndring via H2-receptorer [ 2 ] .Vid kronisk hypergastrinemi stimuleras även tillväxt av magslemhinnan och , i synnerhet , av de celler som deltar i saltsyraregleringen ( bl a ECL-celler och parietalceller ) [ 1 , 3-5 ] .Hypergastrinemi uppkommer vid alla tillstånd där saltsyrautsöndringen hämmas
( atrofisk gastrit , behandling med PPI , H2-blockerare m fl ) eller när magsäckens pH höjs av andra orsaker ( bl a antacidabehandling ) och är alltså inte unikt för PPI .PPIs syrahämmande effekt överträffar dock alla andra läkemedels , och hypergastrinemin kan därför förväntas vara kraftfullare .Av ovanstående resonemang följer att hämning av saltsyrasekretionen leder till hypergastrinemi , vilken med tiden leder till ökad syraproducerande förmåga ( sannolikt beroende främst på ökad histaminfrisättning från ECL-cellerna [ 9 ] ) .Vad händer då när man plötsligt avslutar syrahämmande medicinering ?Intressant är att H2-blockerarna kan ge upphov till en kortvarigt ökad saltsyrautsöndring efter avslutad behandling , rekylsekretion , » rebound secretion « , mest uttalad andra dagen efter utsättning [ 6-8 ] .Det faller sig därför naturligt att ställa frågan om » rebound secretion « kan ge upphov till dyspeptiska besvär .I en prospektiv randomiserad studie testades denna hypotes genom att
friska , asymtomatiska frivilliga erhöll en åttaveckorskur med antingen 300 mg ranitidin/dag eller placebo .Två tredjedelar av de patienter som erhållit den syrareducerande behandlingen upplevde dyspeptiska besvär under de första dagarna efter behandlingens avbrott !Besvären var mest uttalade andra dagen efter seponering och varade i genomsnitt mellan en och tre dagar [ 10 ] , vilket väl överensstämmer i tid med den period då saltsyraproduktionen är ökad .Förekommer rebound secretion med PPI ?Med tanke på att både rebound secretion och den associerade dyspepsin anses vara en följd av långvarig syrasekretionshämning ( läs hypergastrinemi ) är det förbryllande att en rad forskargrupper visat att rebound secretion inte uppkommer efter behandling med PPI [ 11-14 ] .Vid närmare granskning av dessa rapporter framkommer att man studerat korta behandlingsperioder ( 5-25 dagar ) och/eller att man bedömt graden av saltsyraproduktion enbart under de första 2-7 dagarna efter behandlingsstopp .Eftersom
celltillväxten i magslemhinnan är en långsam process , där maximal proliferation troligen inte uppnås förrän efter flera månader eller år [ 15 ] , är behandlingstiderna som studerats alltför korta .Om man dessutom tar hänsyn till att PPI binder irreversibelt till protonpumpen och kan ge en sänkt saltsyraproduktion i upp emot en vecka efter seponering [ 16 ] är det uppenbart att en eventuell rebound secretion inte kan observeras dessförinnan .I de fall där syrasekretionen studerats inom en vecka efter utsättning kunde man de facto påvisa en minskad saltsyraproduktion [ 12 , 13 ] , vilket talar för kvarstående protonpumpshämning .Waldum och medarbetare [ 17 ] tog fasta på detta och studerade saltsyrafrisättningen två veckor efter en tremånaderskur med PPI hos H pylori-negativa patienter .Man kunde då visa en 50-procentig ökning av saltsyraproduktionen jämfört med situationen innan behandlingen påbörjades .Gillen och medarbetare [ 18 ] kunde med liknande upplägg påvisa 82 procents
ökning ( medianvärde , spridning -41 procent till +1100 procent ) 15 dagar efter en åttaveckorskur med PPI .Hur länge varar rebound secretion ?Tyvärr saknas studier som visar hur länge den förhöjda saltsyraproduktionen kvarstår .Det finns dock ett publicerat abstrakt från år 2000 , där man påvisat ökad saltsyraproduktion två månader efter avslutad PPI-kur [ 19 ] !Även studier på råtta antyder att det är länge : 70 dagar efter avslutad PPI-behandling var fortfarande den maximala syraproducerande förmågan förhöjd [ 1 ] .Som nämnts ovan finns det ett dokumenterat samband mellan rebound secretion och dyspepsi [ 10 ] .Däremot är det oklart hur stor risken är för att man skall utveckla dyspeptiska besvär efter långvarig behandling med protonpumpshämmare , och hur risken för detta är relaterad till behandlingsperiodens längd .På Läkaresällskapets riksstämma 2002 redovisade J Vieri och G Lindberg preliminära resultat från en svensk studie , där 36 friska frivilliga behandlats i två veckor med
antingen 20 mg omeprazol eller placebo .Trots den korta behandlingstiden fann man en signifikant ökning av dyspeptiska besvär under perioden en till två veckor efter avslutad omeprazolbehandling .Fler liknande studier lär vara på väg .I diskussion med kliniker har frågan väckts om det kan finnas en centralnervös komponent , dvs om PPI skulle ge en kick eller ett sug efter fortsatt medicinering .Vi har vid sökning i medicinska databaser och i det svenska biverkningsregistret inte funnit några belägg för detta .Hur avslutar man PPI-behandling ?Eftersom det inte finns några säkra data som fastslår hur länge den ökade saltsyrafrisättningen kvarstår efter PPI-behandling ( utom att det handlar om flera veckor eller månader [ 17-19 ] ) är det svårt att ge några rekommendationer för hur utsättning skall gå till .För H2-blockerarna har det framförts att då peri- oden med dyspeptiska besvär efter seponering är kort ( mellan en och tre dagar ) bör det räcka att informera patienterna om varför besvären
uppkommer och att uppmana till att inte återinsätta behandling omedelbart [ 10 ] .När det gäller PPI behövs andra rekommendationer eftersom perioden med rebound secretion är betydligt längre .Då rebound secretion är en följd av hypergastrinemi vore det rationellt att använda en gastrinantagonist ( CCK2-receptorantagonist ) , men dessa preparat finns ännu inte registrerade som läkemedel .Förslagsvis kan man i stället minska doseringen av PPI till var tredje eller var fjärde dag ( eller vid behov ) under ett par veck- ors tid , alternativt temporärt byta till ett mindre effektivt preparat ( lågdos H2-antagonister eller antacida ) som inte ger upphov till samma grad av hypergastrinemi .SlutsatsSlutsatsen blir att behandling av H pylori-negativa patienter med protonpumpshämmare under längre tid än en månad sannolikt kan ge upphov till ett långvarigt fysiskt » beroende « som gör att det är svårt att avsluta medicineringen .Eftersom en majoritet av de patienter som får PPI utskrivet inte
lider av vare sig ulkus eller gastroesofageal reflux utan av funktionell dyspepsi , ett tillstånd som inte är relaterat till ökad saltsyraproduktion [ 20 ] , skulle följande slutord kunna fungera som tankeställare :Om patientens besvär inte är relaterade till ökad saltsyraproduktion före behandlingen är de det sannolikt efteråt !* Potentiella bindningar eller jävsförhållanden : Inga uppgivna .
