Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Peter
M Nilsson , docent , universitetslektor , avdelningen för medicin , Universitetssjukhuset MAS , Malmö ( Peter.Nilsson@medforsk.mas.lu.se )Björn Fagerberg , professor , överläkare , Wallenberglaboratoriet , Sahlgrenska Universitetssjukhuset , GöteborgSammanfattatHypotesen om betydelsen av fetal programmering för ohälsa i vuxenlivet har funnit stöd i såväl epidemiologiska och fysiologiska som interventionsinriktade studier ( djurmodeller ) .Kritik mot hypotesen har framkommit : bl a att beskrivna samband huvudsakligen kan förklaras med genetisk inverkan ( genetiskt arv ) på såväl placentafunktion och fetal tillväxt som senare ohälsa hos både moder och avkomma .En annan invändning har baserats på att dåliga psykosociala villkor ( socialt arv ) kan påverka såväl fetal tillväxt som vuxen ohälsa .Det genetiska inflytandet på beskrivna samband försöker man för närvarande närmare utreda via flergenerationsstudier , det psykosociala inflytandet genom att justera för familjesocial miljö i epidemiologiska
studier .Oavsett hypotesens grad av sanningshalt kan redan idag slås fast att en utbyggd och välfungerande förebyggande mödra- och barnhälsovård är av fundamental betydelse för hälsoutveckling på sikt – sannolikt även för prevention av hjärt-kärlsjukdom och diabetes .Intresset har under senare år ökat för hur faktorer tidigt i livet kan ha betydelse för riskfaktorers utbredning och därmed associerad ohälsa i vuxenlivet [ 1-3 ] .Av särskilt intresse har varit att studera samband mellan fetal tillväxthämning , mätt som födelsevikt i förhållande till gestationslängd , och framtida ohälsa , främst kardiovaskulär morbiditet och mortalitet [ 1 ] .En rad studier har rapporterat att barn som föds intrauterint tillväxthämmade löper ökad risk för koronar hjärtsjukdom [ 4 ] , stroke [ 5 ] , nedsatt glukostolerans/typ 2-diabetes [ 6-9 ] och metabolt syndrom [ 10 , 11 ] – förmedlat via mekanismer som hypertoni [ 12-14 ] , insulinresistens [ 9 , 15 ] , dyslipidemi [ 16 ] samt negativ
påverkan på kärlens kapillariseringsgrad [ 17 ] och endotelfunktion [ 18 ] .En summering av dessa rapporterade samband återfinns i Fakta 1 .Sedan tidigare är det känt att barn med påtagligt låg födelsevikt ( < 1 000 gram ) eller med påtaglig tillväxthämning [ » small for gestational age « , SGA ) löper ökad risk för ohälsa och handikapp i den omedelbara perinatala perioden samt under uppväxten .Betydelse för både kroppslig och mental utvecklingAndra observationsstudier har beskrivit att pojkar med fetal tillväxthämning är mer stresskänsliga samt har nedsatt kognitiv funktion vid militär mönstring [ 19-21 ] och att de dessutom oftare är ogifta eller ensamstående som vuxna [ 22 , 23 ] än kontrollpersoner .Det har hävdats att dessa samband är tydligare hos män än hos kvinnor , men detta kan bero på att det antingen saknas tillräckligt stora studiematerial för kvinnor eller att sambanden är lättare att påvisa hos män genom en ökad bakgrundsrisk för bl a hjärt-kärlsjukdom hos dessa .Några studier
har dokumenterat motsvarande samband mellan fetal programmering och neuroendokrin reglering [ 24 ] samt ett avvikande mönster för sekretion av stressregulatoriska hormon som kortisol [ 25 , 26 ] liksom för sympatisk nervfunktion [ 27 ] och hjärtfrekvensvariabilitet [ 28 ] hos tillväxthämmade barn .Detta inflytande kan tänkas vara menligt för stresstålighet [ 19 ] och kognitiv funktion [ 29 , 30 ] .Andra möjliga långtidseffekter av fetal tillväxthämning som diskuterats utifrån epidemiologiska samband är bl a ökad risk för schizofreni samt reumatoid artrit .Det finns också indicier som talar för olika samband mellan ogynnsamma intrauterina effekter och inverkan av postnatala uppväxtvillkor på hälsan senare i livet .Man vet från en rad studier att mental kapacitet , en avspegling av kognitionen , hos skotska barn i 10-årsåldern kan predicera svårigheter att sluta röka [ 31 ] samt tidig död [ 32 ] .Mental kognitiv förmåga uppvisar också ett samband med tidpunkt för menopaus och därmed
sannolikt en association med biologiskt åldrande [ 33 ] .Kalorirestriktion under tidig barndom har visat sig ha samband med tidigarelagd menopausålder [ 34 ] , vilket kan bero på neuroendokrin programmering eller ovariella skador sekundärt till undernäring .Många svenska studierInte minst svenska studier har varit av betydelse för att belysa samband mellan reducerad fetal tillväxt och risk för ischemisk hjärtsjukdom .I en rad studier , bl a från ett material omfattande 15 000 män och kvinnor födda 1915-1929 [ 4 ] , har en Uppsalagrupp under ledning av Hans Lithell kunnat kartlägga epidemiologiska och patofysiologiska mönster av betydelse för hur intrauterin fetal tillväxthämning kan mediera negativa hälsoeffekter i vuxenlivet [ 8 , 13 , 15 , 35-38 ] .Dessa undersökningar bygger på ett primärmaterial av insamlade data från barnmorskejournaler på Akademiska sjukhuset i Uppsala under tidigt 1900-tal , för en uppföljning i nutid .En viktig observation har varit att fetal tillväxt bör ställas
i relation till postnatal kroppsutveckling , t ex för samband mellan låg födelsevikt och diabetes hos 70-åriga män , som blir signifikant för subgruppen som ökat mest i vikt ( högst BMI som vuxen ) [ 15 ] .Epidemiologiska studier i yngre svenska befolkningsgrupper , med ett mycket stort antal individobservationer , har kunnat visa att inflytandet av negativ fostertillväxt kan iakttas även på variabler som systoliska blodtrycksskillnader hos unga män i samband med militär mönstring i 18-årsåldern [ 39-41 ] .En intressant förklarande mekanism som framhållits vid tillväxthämning är att regleringen av glukokortikoider är störd över placentabarriären beroende på brist i enzymet 11- beta-hydroxisteroid-dehydrogenas-2 ( 11-ß-HSD-2 ) , resulterande i en skadlig hyperkortisolemi hos fostret [ 42 ] samt sannolikt ökad risk för hypertoni senare i livet .Alla studier kan inte bekräfta hypotesenAlla studier har dock inte kommit till samma resultat , framför allt har inte dokumentation av s k
naturliga historiska experiment klart och entydigt kunnat styrka sambanden , t ex vad gäller erfarenheter från den holländska hungervintern 1944-1945 [ 43 ] eller Leningrads belägring [ 44 ] , då många gravida kvinnor fick genomlida svår kaloribrist .Dessa exempel kan dock ha varit alltför extrema vad gäller selektiv överlevnad av implanterade befruktade ägg eller födda barn för att entydigt kunna motbevisa hypotesen .Av stor betydelse är att forskare får tillgång till originaldata från förlossningsjournaler , eftersom självrapporterade födelsevikter kan vara vilseledande eller bristfälliga [ 45 ] .Fakta 1Fetal tillväxthämning och ohälsaFetal tillväxthämning har satts i samband med framför allt följande tillstånd :Morfologi :Nedsatt kapillärtäthetMinskat antal nefronPatofysiologi :Systolisk blodtrycksstegringEndoteldysfunktionInsulinresistensGlukosintoleransHyperkolesterolemi , dyslipidemiHyperfibrinogenemiHyperkortisolemiÖkad sympatikusaktivitetÖkad risk för kliniska effekter : Typ 2-diabetes
Metabolt syndrom Ischemisk hjärtsjukdom Slaganfall Reumatoid artrit ?Ökad risk för mentala effekter : Nedsatt kognitiv förmåga Ökad stresskänslighet Ökad risk för schizofreni ?Fakta 2Invändningar mot hypotesen1 .Negativa sociala bakgrundsfaktorer kan förklara såväl negativa aspekter på förlossningsutfall som ökad risk för sjuklighet i vuxenlivet hos avkomma .2 .Genetiska faktorer som är aktiva över generationer kan bidra till att förklara samband mellan maternell sjuklighet genom livet , suboptimal placentafunktion , tillväxthämning hos foster samt ökad sjuklighet hos avkomma .3 .Publiceringssnedvridning ( bias ) samt felaktiga statistiska justeringar är metodproblem som felaktigt ökar tron på betydelsen av fetal programmering för vuxen ohälsa .4 .De flesta epidemiologiska material som stöder hypotesen om fetal programmering baserar sig på historiska kohorter från tidigt 1900-tal och uppföljning av dessa till nutid .Eftersom nutritionsmässiga och sociala villkor har ändrats ,
är beskrivna samband till största del endast av medicinhistoriskt intresse .Fyra varianter av kritiska invändningarTrots ett flertal studier i olika länder finns det även kritiska invändningar mot hypotesen om fetal programmering ( Fakta 2 ) .En första kritisk granskning av hypotesen tog fasta på att sociala belastningsfaktorer skulle kunna tänkas påverka såväl graviditetsutfall som risk för vuxen sjuklighet negativt [ 46 ] .En rad studier har emellertid kunnat påvisa att inflytandet av fetal programmering kvarstår även efter justering för social bakgrund eller efter det att man stratifierat för föräldrars sociala position [ 47 ] .Detta motsäger dock inte att negativa sociala faktorer , inte minst under uppväxten , ytterligare kan förstärka betydelsen av fetal programmering för tidig utveckling av patofysiologiska mekanismer , t ex risk för hypertoni [ 48 ] .Man kan antagligen se fetal tillväxthämning som en känslighetsfaktor , som på samma sätt som andra liknande bakgrundsfaktorer ( t
ex sociala ) kan förstärka risk för sjukdom i ett livsförloppsperspektiv .Särskild betydelse verkar en snabb viktutveckling under barndomen ha hos barn som fötts tillväxthämmade [ 13 ] .En sådan tillväxtspurt ( » catch-up growth « ) innebär sannolikt ytterligare en påfrestning för redan vulnerabla biologiska system , t ex för antal och funktion hos betaceller i pankreas [ 15 ] och endotelceller i arterioli .Är genetiska faktorer avgörande för fetal tillväxt ?En helt annan kritik har framkommit grundad på antagandet att det inte är miljöfaktorer under graviditet , t ex dålig kost och rökning hos den blivande modern , som bestämmer förlossningsutfallet , utan att genetiska faktorer påverkar förlossningsutfallet och ger ökad risk för framtida sjukdom hos både moder och avkomma [ 49 ] .En rad epidemiologiska studier har sålunda kunnat belägga att kvinnor som föder tillväxthämmade barn eller har graviditetskomplikationer själva löper ökad långtidsrisk för ischemisk hjärt-kärlsjukdom [ 50 ]
eller omfattande ateroskleros mätt som intima-media-tjocklek i arteria carotis [ 51 ] .Det finns ett flertal exempel från studier inom hypertoniområdet som ger stöd för hypotesen om att genetiska faktorer spelar en framträdande roll i transmission av risk för hypertoni över generationer [ 52 , 53 ] .Nyligen har man även påvisat att den genetiska regleringen av IGF-1 ( » insulin-like growth factor « ) har betydelse för fetal tillväxt [ 54 ] , vilket belyser en av flera möjliga genetiska reglermekanismer .Andra genuttryck som kan vara av betydelse för såväl fostertillväxt som framtida kardiovaskulära komplikationer hos både moder och avkomma är t ex ACE-genens polymorfism .Mycket talar således idag för att genetisk predisposition är en nyckelfaktor bakom fetal programmering , men att den i sin tur påverkas av miljöfaktorer .En intressant modell baseras på hur intrauterin tillväxthämning negativt påverkar kapillärtäthet undersökt i retina hos unga män [ 55 ] .Denna process kan möjligen förstärkas hos genetiskt predisponerade individer , något som framtida studier får belysa .Nya studier spänner över flera generationerVad som behövs för att säkert kunna klarlägga möjliga genetiska samband är flergenerationsstudier där data insamlas från barn , mödrar , mor- och farmödrar samt från papporna i respektive generation .Sådana studier pågår på flera håll men är ännu inte redovisade .I Malmö har vi kunnat använda det relativt nytillkomna svenska » Flergenerationsregistret « för att påvisa en överrisk för söner att insjukna i kardiovaskulär sjukdom om modern avlidit före 75 års ålder i motsvarande diagnos [ 56 ] .Den familjära sjukdomsbördan för kardiovaskulära diagnoser är tidigare väl belagd [ 57-61 ] och kan sannolikt påverkas av såväl genetisk risk , eventuellt medierad via fetal programmering , som miljöfaktorer under uppväxten , t ex familjär likhet i levnadsvanor och social bakgrund .Publiceringssnedvridning som kritisk invändningSom alltid när nya attraktiva hypoteser
om hälsa och sjukdom föds och presenteras framkommer snart kritiska invändningar byggda på befarade eller påvisade metodsvagheter i studierna .Eftersom sambandet mellan fetal tillväxthämning och senare uppträdande blodtrycksstegring och hypertoniutveckling blivit mest omskrivet [ 12-14 ] bland olika epidemiologiska samband inom detta område , är det inte förvånande att även kritiken mot hypotesen framträtt tydligast här [ 62 ] .Så har Huxley och medarbetare i en kritisk översikt hävdat att övervikt av publicerade positiva samband har snedvridit bilden och att större studier givit belägg endast för statistiskt svagare samband än vad som framkommit i mindre studier [ 62 ] .Dessutom har dessa författare varit kritiska mot olika statistiska justeringsmetoder i analyserna , t ex justering för postnatal tillväxt , något som andra forskare starkt förespråkat [ 15 , 63 ] .Argumentet för att verkligen justera för senare tillväxt i vuxenlivet ( » catch-up growth « ) är framför allt att perspektivet
vidgas från fokus på fosterstadium och tidig barndom till hur livsstil och sociala faktorer spelar roll för utvecklingen under livsförloppet [ 63 ] .Bättre sociala och hygieniska villkor påverkar barns hälsaSlutligen förekommer kritiska invändningar mot hypotesen baserade på åsikten att raden av epidemiologiska studier som stödjer hypotesen som regel avspeglar en historisk epok med sämre hygien och sociala villkor för barn och vuxna under tidigt 1900-tal .Man har då menat att barns bättre villkor idag , i vår del av världen , skulle minska betydelsen av fetal programmering för folkhälsan .Mot detta kan invändas att andra befolkningar lever under sämre villkor och att hypotesen har kunnat styrkas även där , framför allt hos folkgrupper som migrerat till områden med bättre sociala och näringsmässiga villkor .Dessutom finns en rad experimentella studier hos djur som stärker hypotesens biologiska allmängiltighet : Man har djurexperimentellt funnit att intrauterin malnutrition med proteinbrist
förkortar livslängden hos gnagare [ 64 ] .Fetal programmering ökar intresset för preventiv hälsovårdSammanfattningsvis kan konstateras att intresset för fetal programmering av vuxen ohälsa har utvecklats språngartat under de senaste 15 åren .Trots att mycket talar för en primärt reglerande roll för intrauterin tillväxthämning vad gäller framtida risk för kardiovaskulär sjuklighet och typ 2-diabetes har denna hypotes även utmanats ( Fakta 2 ) men kunnat försvaras ( Fakta 3 ) .Först framkom kritik om att inflytande av social bakgrund kunde förklara erhållna samband , men denna kritik kunde tillbakavisas eftersom fynden vanligtvis kvarstod även efter justering för familjesocial bakgrund , t ex för samband mellan fetal tillväxthämning och psykologskattad stresskänslighet [ 65 ] .Ytterligare ett kritiskt synsätt har vuxit fram då man hävdat att genetiska faktorer styr såväl fetal tillväxt som framtida risk för sjuklighet .Mycket talar för att miljöfaktorer kan addera ett inflytande
till en grundläggande genetisk predisposition .Framtida studier med användande av data från flera generationer av besläktade individer kommer förhoppningsvis att kasta mera ljus över dessa samband .En praktisk konklusion redan idag blir dock att försöka optimera varje graviditet vad gäller hälsotillstånd hos den blivande modern , rökfrihet , alkoholrestriktion samt adekvat kost och tillförsel av essentiella näringsämnen , t ex vitaminer och folat .Detta ligger i linje med en mycket framgångsrik tradition för den svenska mödra- och barnhälsovården sedan drygt 60 år .* Potentiella bindningar eller jävsförhållanden : Peter M Nilsson : Inga uppgivna .Björn Fagerberg : AstraZeneca AB lämnar ekonomiskt stöd till forskningsverksamhet .Fakta 3Stöd för hypotesen1 .Samband mellan fetal tillväxthämning och vuxen ohälsa kvarstår efter justering ( alternativt stratifiering ) för social klass hos föräldrar eller familjesocial miljö .2 .Genetiska faktorer kan innebära biologisk känslighet men kan sällan
predeterminera sjukdom , det behövs utlösande faktorer i fetal eller postnatal miljö .3 .Observationsstudier i svenska registermaterial , med avgjort störst epidemiologiskt underlag internationellt sett , ger stöd för hypotesen om fetal programmering , även om data begränsas till att gälla unga män vid militär mönstring .4 .En historisk situation med sämre sociala och näringsmässiga villkor i den idag rika delen av världen motsvaras nu av liknande villkor i flera fattiga länder där hypotesen om fetal programmering visat sig stämma , även om uppföljningstiden varit begränsad .
