Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Energikrävande
processI cellens cytoplasma och kärna finns ett maskineri som ser till att oönskade proteiner snabbt tas om hand och bryts ned till mindre fragment , peptider .Nedbrytningen kräver energi , ATP , och sker i flera steg med hjälp av olika enzymer : E1 , E2 , och E3 samt proteaser i proteasomerna .FörberedelserEtt protein som inte längre behövsi cellen förses med adresslappar , ubikvitin , innan det hamnar i en av cellens soptunnor .Märkningen av proteinet sker stegvis och involverar olika enzym E1 , E2 och E3 .1 .Proteinet med ubikvitin fastnar på proteasomen .Länken av ubikvitin knipsas av .2 .Proteinet vecklas först ut…… och pressas sedan ned i en tunnel…… där det plockas isär av enzymer , proteaser .3 .Fragment i olika storlekar lämnar proteasomen .De bryts därefter ned till aminosyror .Klart för nedbrytningProtein med långa ubikvitinlänkar känns igen av cellens » soptunnor « , proteasomerna .Nu startar själva nedbrytningen av proteiner , den så kallade proteolysen
.Kvar blir aminosyror och ubikvitin som återanvänds .Nobelpriset i kemi tilldelas i år de två israelerna Aaron Ciechanover och Avram Hershko och amerikanen Irwin Rose för deras » upptäckter av ubikvitinmedierad proteinnedbrytning « .Det var i slutet av 1970-talet och i början av 1980-talet som de tre forskarna med en serie biokemiska studier kunde visa att nedbrytningen av proteiner i cellerna sker genom en stegvis reaktionsprocess .I denna process inmärks de proteiner som ska brytas ned med proteinet ubikvitin .Förutom själva ubikvitinet ingår i denna process tre olika enzymer : E1 , E2 och E3 .Det finns ett par olika E1 , ytterligare några E2 och flera hundra olika E3 .Det är E3 som avgör vilka proteiner som ska märkas in och brytas ned .Efter inmärkning transporteras proteinerna till proteasomerna , stora proteinkomplex som finns i cellerna , för nedbrytning .I motsats till de flesta cellulära nedbrytningsprocesser är den ubikvitinmedierade nedbrytningen energikrävande .Fram till
upptäckten av det endast 76 aminosyror stora proteinet i mitten av 1970-talet hade de studier som gjorts på proteiner nästan uteslutande varit fokuserade på syntes , uppbyggnad , av proteiner , snarare än på nedbrytning .Att nedbrytning av proteiner skulle kunna vara minst lika viktigt som uppbyggnad var det inte många som tänkte på .Idag vet vi dock att ubikvitin och dess roll vid nedbrytningen av proteiner är av största betydelse för en rad biokemiska processer , såsom cellcykeln , reparation av DNA , transkription och apoptos .Ubikvitin spelar också en roll i immunförsvaret .Under vissa faser av cellcykeln sitter kromosomerna ihop med hjälp av olika proteinkomplex .När det är dags att separera kromosomparen binder ubikvitinet till proteinerna , varvid komplexet bryts ned och kromosomparet kan separeras och gå in i nästa fas av cellcykeln .Störningar i separationen av kromosomerna är en av de främsta orsakerna till spontana missfall .En extra kromosom 21 resulterar i att barnet utvecklar
Downs syndrom .Skyddar mot mutationerUbikvitin kan också hjälpa till att reglera olika tillväxtfaktorers interaktion med DNA och även de faktorer som är inblandade vid reparationen av DNA .Genom denna reglering skyddar ubikvitinet cellen mot mutationer , okontrollerad tillväxt och uppkomst av cancer .Ubikvitin kontrollerar dels genuttrycket indirekt genom att märka och skicka proteiner som är inblandade igenreglering till degradering , dels mer direkt .Eftersom DNA normalt ligger hopringlat till så kallat kromatin måste det innan det kan börja avläsas av det polymeras som katalyserar tillverkningen av RNA först friläggas så att polymeraset får plats att binda till DNA .Man har funnit att ubikvitin spelar en avgörande roll för denna process .Allt tyder hittills på att ubikvitin kan slå av såväl som slå på transkriptionen .En av nyckelmolekylerna vid reparation av DNA är p53 , ett så kallat tumörsuppressorprotein , som skyddar cellen från cancer .Ubikvitinets roll i denna mekanism
är att hålla halterna av p53 i cellen på rätt nivå genom att reglera nedbrytningen av proteinet .Om inte ubikvitinmaskineriet fungerar som det ska kan det resultera i utveckling av allvarliga sjukdomar som cancer eller cystisk fibros .Har viktig roll i immunförsvaretUbikvitin spelar också en viktig roll i immunförsvaret , och flera virus , exempelvis ebola och HIV , attackerar sina målceller genom att utnyttja det ubikvitinstyrda maskineri som finns i cellerna .En av de funktioner som ubikvitinet har i immunförsvaret är att bryta ned de proteiner som normalt är bundna till vissa transkriptionsfaktorer , såsom NF- ?B.Så länge transkriptionsfaktorn har ett sådant hämmarprotein bundet till sig stannar det kvar i cytoplasman och har ingen effekt .Om cellen infekteras av en bakterie eller någonting annat fosforyleras hämmarproteinet varvid en signal skickas till ubikvitinet , som genast bryter ned proteinet .Detta leder till att transkriptionsfaktorn frisätts och kan gå in i kärnan och binda
till DNA och reglera genuttrycket .Ubikvitin-proteasomsystemet bryter även ned proteiner hos de attackerande virusen till mindre peptider av lämplig storlek .Dessa peptider kan sedan presenteras för T-cellerna av de MHC-proteiner som finns på ytan hos virusinfekterade celler , ett viktigt led i vårt försvar mot virusinfektioner .Hamnar på olika hållDet ska nämnas att inte alla proteiner som märks in med ubikvititin hamnar i proteasomerna .Vissa av dem , bland annat många receptorer , forslas i stället till avknoppade membransäckar i cellerna som kallas endosomer .Från endosomerna töms sedan proteinerna antingen ut i en annan typ av intracellulära vakuoler som kallas lysosomer , där de bryts ned , eller så skickas de till cellmembranet för återanvändning .I försök med en ubikvitinberoende jästcellsreceptor som kallas Ste2p har man lyckats kartlägga det sätt på vilket ubikvitin märker in proteiner och på så vis talar om för cellen vad den ska göra av dem .Att döma av dessa försök verkar
det som om proteiner som är märkta med åtminstone fyra ubikvitinmolekyler skickas till protesomerna för nedbrytning .Proteiner som bara har en ubikvitinmolekyl på sig , å andra sidan , hamnar i lysosomerna .Medicinskt genombrottDe upptäckter som Ciechanover , Hershko och Rose får sitt Nobelpris för är inte enbart en milstolpe inom proteinkemin utan bör även ses som ett medicinskt genombrott .Mer forskning kring de intracellulära mekanismer som ubikvitin är involverat i kan förhoppningsvis leda till utveckling av nya terapimetoder och läkemedel mot sjukdomar som cancer och olika virussjukdomar eller immunsjukdomar , för vilka det idag inte finns någon effektiv behandling .Dessa preparat kan antingen vara riktade mot komponenterna i ubikvitinmaskineriet i syfte att förhindra den ubikvitinmedierade nedbrytningen av proteiner eller ha som syfte att stimulera maskineriet till att öka nedbrytningen av vissa specifika proteiner .Ett preparat som nämns i den vetenskapliga rapport som Kungliga
Vetenskapsakademien gett ut i samband med utmärkelsen är proteashämmaren Velcade .Velcade släpptes 2003 i USA och 2004 i Europa och används mot multipelt myelom , en cancersjukdom som berör kroppens antigenproducerande celler .Velcade befinner sig också i första och andra prövningsstadiet för en rad andra cancersjukdomar , som prostatacancer , lungcancer och leukemi .Ulrika Kahl frilansskribent
