Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Åke
Sjöholm , docent , överläkare , universitetslektor , klinikforskningsledare ; adjungerad professor , College of Medicine , University of South Alabama , USA ( ake.sjoholm@sos.sll.se )Thomas Nyström , specialistläkare , doktorand ; båda vid Karolinska institutet/medicinkliniken , Södersjukhuset , StockholmSammanfattatLåggradig , kronisk inflammation anses vara kopplad till uppkomst av typ 2-diabetes .Surrogatmarkörer är t ex högkänsligt C-reaktivt protein , interleukin 6 och tumörnekrotiserande faktor a .Vissa antidiabetika som minskar insulinresistensen reducerar också inflammationen .Inflammationshämmande läkemedel ( ASA/NSAID ) kan förbättra glukostoleransen .Insulin har antiinflammatoriska egenskaper .Vaskulärt aktiva läkemedel som ofta ges till diabetiker , t ex statiner och -ACE-hämmare/angiotensinreceptorantagonister , verkar även antiinflammatoriskt och minskar risken för typ 2-diabetes .Typ 2-diabetes ökar kraftigt i västvärlden , och incidensen kryper dessutom ned i åldrarna
[ 1 ] .Gigantiska folkhälsomässiga problem , framför allt i form av förtida kardiovaskulär morbiditet , kan förväntas härav .Regionala undantag verkar dock förekomma , där fetma och diabetesutveckling tycks vara dissocierade [ 2 ] .Närmare 90 procent av patienter med typ 2-diabetes uppvisar insulinresistens , som också tidsmässigt föregår debuten av typ 2-diabetes [ 1 ] .Insulinresistens är dessutom en delkomponent i det metabola syndromet , även omfattande hypertoni , bukfetma , dyslipidemi , endoteldysfunktion ( t ex manifesterat av mikroalbuminuri ) och hämmad fibrinolys , vilket resulterar i ett protrombotiskt tillstånd [ 3-5 ] .De precisa orsakerna till att insulinresistens uppkommer är ofullständigt kända , och någon genetisk defekt som förklarar fenomenet har inte identifierats annat än i anekdotiska fall .De kvantitativt mest betydelsefulla komplikationerna av typ 2-diabetes är makroangiopati , dvs hjärtinfarkt och stroke , och detta är i 70 procent av fallen dödsorsaken vid
typ 2-diabetes [ 1 , 3-5 ] .Till skillnad från mikrovaskulära komplikationer ( dvs nefropati och retinopati ) – där orsakssambandet med hyperglykemi är övertygande – är detta samband betydligt mer osäkert vad gäller makroangiopati , åtminstone vad gäller möjligheten att minska makrovaskulär morbiditet genom att enbart reducera hyperglykemin [ 3-5 ] .På senare år har flera studier publicerats som antyder att subklinisk , kronisk inflammation kan vara en viktig patogenetisk faktor för uppkomsten av insulinresistens och typ 2-diabetes [ 3-14 ] .Detta öppnar nya vyer vad gäller såväl diagnostik som behandling av tidig insulinresistens och begynnande glukosintolerans .Epidemiologiska studierTyp 2-diabetes och obesitas är båda betydande riskfaktorer för uppkomst av prematur ateroskleros och ischemisk hjärtsjukdom .Båda tillstånden åtföljs dessutom av inflammatoriska processer på endotelnivå samt oxidativ stress .Ett flertal populationsstudier visar en kraftig samvariation mellan inflammationsmarkörer och rubbningar i kolhydrat- och lipidmetabolismen , obesitas samt ateroskleros [ 15-20 ] .Plasmanivåer av högkänsligt C-reaktivt protein ( hsCRP ) kan oberoende predicera framtida kardiovaskulär risk , även hos friska individer .Korrigering för obesitas försvagar delvis ( men eliminerar inte )korrelationen .Mot bakgrund av detta genomfördes post hocanalyser ur den prospektiva WOSCOPS-kohorten ( West of Scotland Coronary Prevention Study ) med medelålders män , bl a med syfte att studera CRP som riskfaktor för att utveckla diabetes .Man fann att ett sådant samband existerar och därtill oberoende av etablerade riskfaktorer [ 18 ] .Det förelåg även en dosberoende effekt av den inflammatoriska aktiviteten ; t ex var CRP i den översta kvintilen associerad med en drygt trefaldigt ökad risk att få diabetes , vilken kvarstod även då man justerat för alla andra variabler .Inflammation är således associerad med nedsatt insulinkänslighet , och förmodligen är detta från teleologisk synpunkt
initialt positivt för organismen som helhet i samband med en infektion .Proinflammatoriska cytokiner ökar nämligen glukoneogenesen , och insulinresistensen i insulinkänsliga vävnader medför att desto mer substrat blir tillgängligt för immunsystemet , vars glukosupptag inte regleras av insulin .Om detta system i stället är konstant aktiverat kan långvarig insulinresistens resultera i uppkomsten av typ 2-diabetes .Det har föreslagits att typ 2-diabetes är slutresultatet av en akutfasreaktion i vilken cytokiner i stora mängder frisätts från fettväv [ 21 ] .Denna process , driven av övernutrition , regleras av ärftliga faktorer .Enligt denna hypotes ( som schematiskt illustreras i Figur 1 ) påverkas levern av diverse cytokiner , framför allt IL-1 ( interleukin 1 ) , IL-6 ( interleukin 6 ) och TNF-a ( tumörnekrotiserande faktor a ) , att öka produktionen av bl a VLD-lipoproteiner ( » very low density « ) , vilket orsakar den typiska diabetesdyslipidemin .Likaså stimulerar dessa cytokiner
leverns produktion av aterosklerotiska riskfaktorer såsom fibrinogen samt stimulerar utsöndring av leptin från fettväven och ökar eventuellt också ACTH-frisättningen från CNS .Det senare , tillsammans med direkteffekter av cytokiner på binjurarna , leder till ökad produktion av kortisol , vilket kan bidra till hypertoni , obesitas och insulinresistens [ 22 ] .Vid fetma föreligger dessutom en ökad metabolisk clearance av glukokortikoider som sekundärt kan aktivera kortisolaxeln [ 22 ] .Det är fortfarande kontroversiellt huruvida cytokinerna direkt påverkar den insulinproducerande ß-cellen hos människa i ett långtidsperspektiv [ 23 ] .Tillförsel av cytokiner till människor och djur inducerar insulinresistens och hypertriglyceridemi [ 21 ] .Begränsade försök att åstadkomma akut inflammationsblockad har gjorts hos människa med bl a TNF-a-antagonister , vilket dock inte resulterat i påvisbar metabol förbättring [ 24 ] .Detta illustrerar komplexiteten i systemet och reflekterar möjligen att
effekterna av en kortvarig inflammationsblockad snabbt återtas av det kroniska inflammationstillståndet .Cytokiner kan även ha protrombotiska effekter på endotelceller samt orsaka ökad kapillärpermeabilitet ( vilket kan avspeglas som mikroalbuminuri hos diabetiker ) .Lokalt producerade cytokiner i t ex inflammerade plack , som är vanligt förekommande vid dåligt inställd diabetes , kan tänkas orsaka oxidativ stress och endoteldysfunktion och härigenom ytterligare aggravera aterosklerosprocessen [ 5 ] .Man har även visat att serumnivåerna av CRP , IL-6 , fibrinogen , PAI-1 ( plasminogenaktivatorinhibitor 1 ) , amyloid A och sialinsyra är förhöjda vid typ 2-diabetes samt att förhöjningens storlek korrelerar med graden av hyperglykemi [ 3-10 , 20 , 21 ] .Om denna hypotes är korrekt kan det få terapeutiska implikationer såtillvida att läkemedel som hämmar den akuta fasreaktionen med åtföljande inflammation skulle kunna öka insulinkänsligheten och bromsa diabetessjukdomens progress .Obesitasmedierad
cytokinfrisättning är troligen av central betydelse för ökningen av CRP och IL-6 i systemkretsloppet .Såväl IL-6 som TNF-a stimulerar nämligen leverns syntes av CRP [ 5 ] .Detta kan också vara en förklaring till minskad insulinresistens i samband med viktnedgång .Likaså minskar graden av inflammation i samband med ökad fysisk aktivitet och minskat kaloriintag [ 5 ] .Även om obesitas , reflekterat som ökat kroppsmasseindex ( BMI ) och/eller midja-höftmått , innebär ökad produktion av CRP och IL-6 , kvarstår nivåerna av dessa cytokiner förhöjda även när man i multivariatanalys justerat för obesitas [ 5 ] .Rökning har relativt nyligen utkristalliserats som en riskfaktor för typ 2-diabetes , och intressant nog uppvisar rökare förhöjda nivåer inflammationsmarkörer i serum , troligtvis beroende på proinflammatoriska substanser i cigarettröken eller låggradig inflammation i luftvägsepitel [ 5 ] .Figur 1 .Samband mellan livsstil , insulinresistens , inflammation och ateroskleros .Se
texten för detaljer .( CRP , C-reaktivt protein ;FFA , fria fettsyror ;MIF , migrationsinhiberande faktor ;MNC , mononukleära celler ;NO , kvävemonoxid ;PMN , polymorfonukleära celler . ) Figuren är baserad på en figur från Dandona och Aljada [ 4 ] och publiceras med tillåtelse från the Endocrine Society .Resultat från behandlingsstudierFör en sammanfattning av resultaten från olika behandlingsstudier , se Tabell I.ACE-hämmare .CAPPP-studien ( Captopril Prevention Project ) var den första kontrollerade studien som visade att ett läkemedel som interfererar i renin-angiotensinsystemet , ACE-hämmaren kaptopril , minskade risken att utvecka typ 2-diabetes hos hypertensiva patienter [ 25 ] .Studien var designad för att jämföra effekten av kaptopril med konventionell antihypertensiv terapi ( betablockerare , diuretika eller både-och ) på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet .Andelen patienter i studien med nydebuterad typ 2-diabetes var ( i relativa siffror ) 11 procent mindre i kaptoprilgruppen
än bland dem som erhöll konventionell behandling .Dessa resultat skulle senare bekräftas i HOPE-studien ( Heart Outcomes Prevention Evaluation ) , i vilken en fix dos av ACE-hämmaren ramipril ( 10 mg/dygn ) gavs antingen som monoterapi eller som tillägg till konventionell behandling med betablockerare , diuretika och kalciumantagonister [ 26 ] .Betydelsefullt nog hade båda behandlingsarmarna samma andel patienter med betablockerare , nämligen 39 procent .Detta underlättar i hög grad tolkningen av resultaten , eftersom flera epidemiologiska studier påvisat att behandling av hypertoniker med betablockerare är en signifikant riskfaktor för att utveckla typ 2-diabetes [ 26 ] .Under de 4-5 år som HOPE-studien pågick medförde behandling med ramipril 33 procents relativ riskreduktion för att utveckla typ 2-diabetes [ 26 ] .En retrospektiv analys ur SOLVD ( Studies of Left Ventricular Dysfunction ) påvisade ett liknande resultat med enalapril hos patienter med vänsterkammardysfunktion
[ 27 ] .Studieperioden varade i genomsnitt 2,9 år .Studien visar att 5,9 procent av patienterna i enalaprilgruppen utvecklade diabetessjukdom under perioden , jämfört med 22,4 procent i placebogruppen , dvs en relativ riskreduktion på hela 74 procent .Tabell I. Resultat från behandlingsstudier i vilka minskad risk för diabetesutveckling noterats .Angiotensinreceptorantagonister .I den nyligen publicerade LIFE-studien ( Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension ) minskade losartan den relativa risken att insjukna i typ 2-diabetes med 25 procent jämfört med betablockeraren atenolol [ 28 ] .I studien saknades dock en placebogrupp .Sannolikt utgör därför den minskade diabetesincidensen nettoeffekten av såväl ökad insulinkänslighet med losartan som insulinresistens med atenolol .Liknande fynd har helt nyligen publicerats med en annan angiotensinreceptorantagonist , nämligen kandesartan i CHARM-studierna ( Candesartan in Heart failure : Assessment of Reduction in Mortality
and morbidity ) [ 29 , 30 ] .CHARM-studierna har , till skillnad från t ex LIFE , fördelen av att vara placebokontrollerade .I CHARM-Overall [ 29 ] studerades 7 601 patienter under mediantiden 37,7 månader , och det visade sig att kandesartan ( 32 mg/dygn ) minskade den relativa risken att utveckla diabetes med 22 procent jämfört med placebo .I CHARM-Preserved [ 30 ] studerades patienter med hjärtsvikt i funktionsklass II-IV och ejektionsfraktion > 40 procent och följdes under 36,6 månader ( median ) .Kandesartan ( 32 mg/dygn ) minskade här den relativa risken att utveckla diabetes med 39 procent jämfört med placebo .I ALPINE ( Antihypertensive treatment and Lipid Profile In a North of Sweden Efficacy evaluation ) studerades långtidseffekter av kandesartan ( vid behov med tillägg av felodipin ) jämfört med hydroklortiazid ( vid behov med tillägg av atenolol ) på uppkomst av diabetes hos patienter med nydiagnostiserad hypertoni [ 31 ] .Resultaten , efter ett år , visar att kandesartan
minskade den relativa risken att utveckla diabetes med hela 88 procent jämfört med hydroklortiazid .Dvs , om man behandlar sex patienter i fem år med kandesartan i stället för hydroklortiazid kan man förhindra att en av dem drabbas av ( iatrogen ) diabetes ( NNT [ » number needed to treat « ] = 6 ) .Liknande effekter till fördel för kandesartan sågs på utvecklingen av metabola syndromet ( inklusive bl a lipidprofilen ) .Flera andra stora interventionsstudier pågår , t ex med valsartan ( VALUE [ Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation ] , Val-HEFT [ Valsartan Heart Failure Trial ] , VALIANT [ Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial ] , NAVIGATOR ) [ 32-34 ] .NAVIGATOR ( Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research ) utgör världens största diabetespreventiva studie hittills .Än så länge är 9 150 individer med nedsatt glukostolerans inkluderade från 600-800 centra i 40 länder .Således kommer studien att utvisa huruvida återställande av tidigt
insulinsvar ( med nateglinid ) och/eller blockad av renin-angiotensinsystemet och förbättrad insulinkänslighet ( med valsartan ) förmår förebygga övergången från nedsatt glukostolerans till typ 2-diabetes samt huruvida detta leder till påverkan på incidensen av kardiovaskulär sjukdom [ 34 ] .Statiner .I WOSCOPS undersöktes post hoc om det föreligger en koppling mellan inflammatorisk aktivitet och risken att utveckla typ 2-diabetes samt huruvida behandling med pravastatin kan minska denna risk [ 35 ] .Resultaten visar att pravastatin ( 40 mg/dygn ) , jämfört med placebo , medför en relativ riskreduktion på 30 procent att utveckla diabetes under studietiden på 4,9 år .I den prospektiva PRINCE-studien ( Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation ) [ 36 ] , liksom retrospektivt i CARE( Cholesterol and Recurrent Events ) [ 37 ] , kunde man visa att pravastatin minskar CRP-nivån ( märkbart redan inom 12 veckor ) och att detta sker oberoende av LDL-sänkningen [ » low density lipoproteins « )
.Motsvarande effekter har rapporterats i andra studier [ 38-40 ] .Skärskådar man CARE-studien framgår dessutom att pravastatin faktiskt minskade risken för kardiovaskulär mortalitet endast hos de individer som uppvisade förhöjt CRP , däremot inte bland dem med lågt CRP [ 37 ] .Det är naturligtvis lockande att spekulera i att det är pravastatinets antiinflammatoriska egenskaper som förklarar varför pravastatin minskade risken att utveckla diabetes i WOSCOPS .Det verkar som om väsentliga skillnader mellan statiner föreligger i detta avseende , eftersom pravastatin förefaller vara unikt i sin klass vad gäller förmågan att förebygga diabetes .Oss veterligen har ingen annan statin dokumenterat någon diabetespreventiv effekt .Någon sådan rapporterades t ex inte i HPS ( Heart Protection Study ) med simvastatin [ 41 ] .Signifikativt nog skiljer sig pravastatin också i flera avseenden från övriga statiner , med viss reservation för rosuvastatin som dock ännu inte har någon mortalitetsdokumentation
.Således metaboliseras pravastatin inte via leverns cytokrom P-450-enzymer , uppvisar mycket låg proteinbindningsgrad samt är påtagligt hydrofil .Huruvida dessa särdrag , eller andra egenskaper , utgör basen för pravastatins antidiabetiska egenskaper återstår att visa .Resultaten från WOSCOPS måste ju också bekräftas i nya oberoende studier , varför bevisläget för en antidiabetisk effekt tills vidare får anses något svagare för pravastatin än för ACE-hämmare eller angiotensinreceptorantagonister .Andra mekanismer är tänkbara , tex direkteffekter på endokrina pankreas .I in vitro-försök har nämligen lipofila statiner ( simvastatin ) visat sig hämma glukosstimulerad insulinsekretion genom att blockera spänningsberoende Ca2+-kanaler i insulinproducerande betaceller , medan däremot pravastatin inte hade denna negativa effekt [ 42 ] .Till yttermera visso förmår pravastatin förebygga inflammation och avstötning av langerhanska cellöar i samband med transplantation [ 43 ] .Patofysiologiska
korrelatDen nya klassen insulineffektförstärkare ( glitazoner ) – som lanserats mot typ 2-diabetes och insulinresistens – verkar genom att aktivera PPAR-gamma ( peroxisomproliferator-aktivatorreceptor gamma ) i cellkärnan , vilket i sin tur påverkar diverse transkriptionsfaktorer [ 44-46 ] .Glitazonerna förbättrar endoteldysfunktionen hos diabetiker och har även visat sig minska nivån av CRP , leptin , PAI-i , TNF-a m fl inflammationsmarkörer i serum [ 5 , 44-46 ] .Likaså minskas produktionen av reaktiva syreradikaler .En nyupptäckt och potentiellt viktig effekt av glitazoner är hämning av det kortisonmetaboliserande enzymet 11-P-hydroxisteroiddehydrogenas typ- 1 [ 47 , 48 ] .Effekterna av glitazoner på CRP-sänkningen , som är märkbar inom en vecka , uppgår till cirka 30 procent , att jämföras med motsvarande statineffekter som begränsar sig till 14 procent [ 4 , 5 ] .Data för andra antidiabetika är sparsamma , men det förefaller som om metformin – men inte sulfonylurea – kan uppvisa
viss inflammationshämmande aktivitet [ 4 , 5 ] .Det har länge varit omdebatterat huruvida insulin orsakar aterogenes , vilket säkerligen bidragit till tveksamhet inför att sätta in insulin tidigt vid typ 2-diabetes .Evidensen för detta begränsar sig dock huvudsakligen till in vitro-studier där extremt och ofysiologiskt höga nivåer av insulin visats inducera celltillväxt och potentiellt också aterogenes [ 4 , 5 ] .Dessutom har en samvariation mellan hyperinsulinemi och kardiovaskulär risk noterats i epidemiologiska studier [ 4 , 5 ] .Sannolikt är det i stället tvärtom , att det är insulinresistensen per se som – via produktionen av proinflammatoriska cytokiner – inducerar aterogenes och att hyperinsulinemin bör uppfattas som kroppens kompensatoriska försök att dämpa denna inflammation och att övervinna själva insulinresistensen [ 4 , 5 ] .Med andra ord skulle insulin verka antiinfiammatoriskt och därmed också antiaterogent .Hos människa visades nyligen att infusion av låga doser insulin
( 2 E/h ) till obesa individer minskade produktionen av reaktiva syreradikaler i leukocyter ( vilket ökar biotillgängligheten av antiinflammatorisk kvävemonoxid [ NO ] ) , parallellt med minskade nivåer av bl a CRP och andra inflammationsmarkörer i serum [ 4 , 5 ] .Denna effekt , som kvantitativt motsvarade 100 mg intravenöst hydrokortison , inträdde snabbt – inom 2 timmar efter infusionen – och avklingade också snabbt [ 4 , 5 ] .Till detta kommer data från in vitro-studier där insulin , via NO-medierade mekanismer , undertrycker syntesen av proinflammatoriska molekyler i humana endotelceller från aorta [ 4 , 5 ] .Insulin kan således på goda grunder uppfattas som ett antiinflammatoriskt hormon .En ond cirkel kan också uppkomma ; eftersom insulinkänsligheten minskar i organ som skelettmuskulatur , fettväv och lever resulterar detta i ökad inflammatorisk aktivitet , vilket i sin tur förvärrar insulinresistensen ytterligare .Vidare uppvisar glukos proinflammatoriska effekter i flera avseenden
.Således ökar glukos syntesen av reaktiva syreradikaler och flera inflammationsparametrar in vitro [ 4 , 5 ] .Likaså ses under en hyperglykemisk klamp , vid vilken den endogena insulinsekretionen undertrycks med somatostatin , en ökad syntes av IL-6 och TNF-a [ 4 , 5 ] .I linje med detta har hypoglykemiska effekter rapporterats med salicylater och antiinflammatoriska NSAID-preparat , vilka hämmar enzymet cyklooxygenas ( COX ) [ 49-52 ] .Vissa COX-hämmare förmår inte endast förstärka glukosinducerad insulinfrisättning hos människa , utan också förbättra glukostolerans och glukosinducerad insulinfrisättning hos patienter med typ 2-diabetes [ 49-51 ] .Salicylater i gramdoser kan orsaka hypoglykemi , vilket varit känt sedan 1870-talet .Salicylater har även rapporterats förstärka effekten av insulin [ 4 , 5 ] .I höga doser hämmas även enzymet iKB-kinas p\ som är involverat i immunförsvaret , parallellt med fettinducerad insulinresistens i muskier [ 4 , 5 ] .Hos människa resulterar detta
i en 25-procentig sänkning i fasteglukos och nedgångar i CRP( 15 procent ) , kolesterol ( 15 procent ) , triglycerider ( 50 procent ) och insulinclearance ( 30 procent ) [ 4 , 5 ] .Parallellt härmed hämmas leverns glukosproduktion , och det insulinkänsliga glukosupptaget perifert ökas med cirka 20 procent [ 4 , 5 ] .Ytterligare experimentellt stöd för denna uppfattning kommer från försök med genmodifierade djur , i vilka ett överuttryck av IKB-kinas ( 3 medför nedsatt insulinkänslighet , en effekt som kunde motverkas med salicylater [ 53 ] .Då i stället IKB-kinas ( 3 underuttrycktes skyddade detta mot utveckling av insulinresistens orsakad av fettberikad kost [ 53 ] .IKB-kinas ( 3 framstår således som ett potentiellt och lovande mål för läkemedel .Sammantaget ger detta ytterligare stöd för att inflammation är av central betydelse i patogenesen vid typ 2-diabetes och insulinresistens .En trivial förklaring till den förbättrade insulinkänsligheten kan naturligtvis vara att det mikrovaskulära
blodflödet till insulinkänsliga vävnader ( t ex skelettmuskulatur ) ökar efter behandling med vaskulärt aktiva substanser , varvid insulin lättare når fram till metabolt aktiva vävnader .Dock har visats att irbesartan [ 54 ] liksom andra läkemedel som blockerar renin-angiotensinsystemet [ 55-61 ] minskar nivån av inflammationsmarkörer i serum hos diabetiker .Likaså stimulerar angiotensin-II produktionen av IL-6 från makrofager och glatta muskelceller , och peptiden ökar leverns glukosproduktion parallellt med ökad insulinresistens [ 4 , 5 ] .Angiotensin-II hämmar också differentieringen av adipocyter , och det föreligger även en omvänd korrelation mellan insulinkänslighet och expression av angiotensin-II-bildande enzymer i fettväv [ 62 ] .Mekanistiskt har därför föreslagits att blockad av renin-angiotensinsystemet med ACE-hämmare eller angiotensinreceptorantagonister minskar risken att utveckla diabetes genom att stimulera bildning och differentiering av adipocyter [ 62 ] .Härigenom
skulle ektopisk lipidinlagring ( t ex i lever , skelettmuskulatur och pankreas ) , vilken är kopplad till insulinresistens , förhindras .Således är detta en mekanism , om den bekräftas , som i stora delar överensstämmer med hur glitazoner minskar insulinresistensen vid typ 2-diabetes [ 44-46 ] .* Potentiella bindningar eller jävsförhållanden : Åke Sjöholm har erhållit forskningsanslag från GlaxoSmithKline och Novo-Nordisk samt konsult- och föreläsningsarvoden från GlaxoSmithKline , Schering-Plough , Novo-Nordisk , Eli Lilly , Novartis , Aventis , Sanofi-Synthelabo , Bristol-Myers Squibb , Merck Sharp & Dohme , Pfizer , Boehringer-Ingelheim , Selena-Fournier , Roche Diagnostics , Astra-Zeneca , Bayer , Pharmacia och Hässle Läkemedel .Åke Sjöholm innehar dessutom aktier i Astra-Zeneca och Pfizer .Thomas Nyström : Inga uppgivna .
