Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Sam
Schulman , docent , överläkare , koagulationsmottagningen , centrum för hematologi , Karolinska Universitetssjukhuset Solna ( sam.schulman@ks.se )SammanfattatFlera studier från de senaste åren har visat att lågmolekylärt heparin ger bättre effekt och/eller ökad säkerhet från blödningssynpunkt jämfört med både ofraktionerat heparin vid akutbehandling och vitamin K-antagonister vid sekundärprofylax efter venös tromboembolism hos cancerpatienter .Det finns dessutom data från flera studier som talar för förlängd överlevnad hos cancerpatienter som behandlats med lågmolekylärt heparin .Ett vårdprogram för patienter med cancer och djup ventrombos eller lungemboli baserat på dessa resultat har använts med god erfarenhet på Radiumhemmet .Behandling av djup ventrombos sker numera i stor utsträckning med lågmolekylärt heparin i stället för med ofraktionerat heparin på grund av fördelar som minimalt behov av monitorering , god möjlighet till egenbehandling och poliklinisering av vården .Sedan några
år har det varit känt att lågmolekylärt heparin även tycks medföra en överlevnadsfördel för patienter med trombos och cancer .Under det senaste året har resultat från ytterligare studier pekat i samma riktning , och det finns bl a därför skäl att se över vårdprogrammen för patienter med trombos och cancer .Initial behandling av venös tromboembolismI en Cochrane-rapport om lågmolekylärt heparin utfördes en metaanalys av dödligheten under tre månader efter behandling med lågmolekylärt heparin eller ofraktionerat heparin [ 1 ] .I elva studier var mortaliteten 6,4 respektive 8,0 procent , motsvarande en oddskvot på 0,78 ( 99 procents konfidensintervall 0,62-0,99 ) .Detta var uteslutande en effekt av den minskade mortaliteten i subgruppen patienter med trombos och malignitet , där motsvarande resultat var 14 och 24 procent ( oddskvot 0,53 ;95 procents konfidensintervall 0,33-0,85 ) .En absolut riskreduktion på 10 procentenheter för dödlighet hos patienter med cancer med så enkla medel
är imponerande – om det är sant .En större studie på patienter med submassiv lungemboli [ 2 ] liksom subgruppsanalyser av patienter med lungemboli i flera studier av venös tromboembolism har visat att lågmolekylärt heparin är lika effektivt som ofraktionerat heparin för att förhindra progress eller recidiv .Med tanke på dels den goda möjligheten till behandling i hemmet , dels att patienter med cancer ofta önskar undvika ytterligare vistelse på sjukhus är det således rimligt att akutbehandlingen av djup ventrombos och/eller submassiv lungemboli utgörs av lågmolekylärt heparin i stället för av ofraktionerat heparin , även för patienter med cancer .Den rekommenderade försiktigheten med lågmolekylärt heparin vid njurinsufficiens gäller naturligtvis också för patienter med malignitet .Sekundärprofylax med lågmolekylärt heparinFem randomiserade studier , där sekundärprofylax med lågmolekylärt heparin eller vitamin K-antagonister givits , har granskats i en annan Cochrane-rapport [ 3 ] .Ingen
statistiskt signifikant skillnad sågs beträffande recidiv , blödning eller mortalitet .Därefter har en studie ( CANTHANOX ) publicerats där man enbart inkluderade patienter med venös tromboembolism och cancer [ 4 ] .Man såg en trend till lägre frekvens för vartdera av effektmåtten död , recidiv och allvarlig blödning av behandling med lågmolekylärt heparin under minst tre månader .Behandling med vitamin K-antagonister stöter på många praktiska problem hos patienter med malignitet , såsom interaktioner med antibiotika , analgetika och cytostatika , rubbad absorption vid gastrointestinala funktionsstörningar , komplicerade rutiner vid biopsier eller operationer och täta provtagningar på en patientgrupp som redan har nog av detta .Här innebär behandling med lågmolekylärt heparin fördelar .CLOT-studienI den nyligen publicerade CLOT-studien randomiserades 672 patienter med samtidig cancer och proximal djup ventrombos och/eller lungemboli till sekundärprofylax med en vitamin K-antagonist eller
lågmolekylärt heparin under sex månader efter att initialt ha behandlats med standarddos dalteparin ( 200 IE/kg en gång per dygn ) [ 5 ] .Lågmolekylärt heparin-gruppen fortsatte med den initiala dosen dalteparin första månaden och därefter 150 IE/kg dagligen fem månader till .I den artikeln redovisas en statistiskt signifikant reduktion av recidiv i venös tromboembolism med lågmolekylärt heparin ( 9 mot 17 procent , riskkvot 0,48 ;P=0 , 002 ) utan någon skillnad i allvarliga blödningar eller mortalitet under sex månader .Vid en kongress sommaren 2003 ( International Society on Thrombosis and Haemostasis , Birmingham , Storbritannien , 12-18 juli ) rapporterades dock ytterligare data från tolvmånadersuppföljningen [ 6 ] .Hos patienter med initialt metastaserande cancer sågs fortfarande ingen skillnad i mortalitet mellan lågmolekylärt heparin- och vitamin K-antagonistgrupperna ( riskkvot 1,1 ;P=0 , 46 ) .Däremot uppvisade patienter utan metastaser lägre mortalitet om de fått lågmolekylärt
heparin ( riskkvot 0,50 ;95 procents konfidensintervall 0,27-0,95 ;P=0 , 03 ) .Man kan spekulera över om de som redan hade metastaser var så sjuka att en eventuell antineoplastisk effekt av lågmolekylärt heparin var alldeles för svag .LITE-studienVid samma kongress som ovan rapporterades preliminära data från en annan studie på 739 patienter med venös tromboembolism , varav 200 med cancer [ 7 ] .Patienterna randomiserades till lågmolekylärt heparin , tinzaparin 175 IE/kg och dygn eller initialt ofraktionerat heparin följt av warfarin under tre månader .Här utföll antalet blödningar signifikant till lågmolekylärt heparin-gruppens fördel ( 12 mot 17 allvarliga och 36 mot 56 mindre allvarliga blödningar , riskkvot 0,66 för totalantalet ) utan någon skillnad i överlevnad efter ett år ( 47 avlidna av 100 i vardera subgruppen med cancer ) .Dock var dessa patienter mycket sjuka , vilket ettårsmortaliteten indikerar .ONCENOX-studienYtterligare en studierapport på kongressen redovisade ett
begränsat material på 102 patienter med cancer och venös tromboembolism [ 8 ] .Patienterna randomiserades till sex månader med enoxaparin 1 mg/kg och dygn eller 1,5 mg/kg och dygn eller warfarin ( INR 2-3 ) .Man fann inga skillnader beträffande recidiv , mortalitet eller blödningar .En sammanvägd analys av cancerpatienterna i CANTHANOX , CLOT , LITE och ONCENOX visade att trombosrecidiv diagnostiserades hos 37 av 565 med LMH ( 6,5 procent ) mot 69 av 542 med vitamin K-antagonister ( 12 procent ) , vilket var statistiskt signifikant .Lågmolekylärt heparin vid cancer utan trombosMed resultat från Cohrane-analysen [ 1 ] samt äldre studier [ 9 , 10 ] som pekar mot överlevnadsfördelar efter behandling med lågmolekylärt heparin har detta medel givits även till cancerpatienter utan trombos i FAMOUS-studien , i MALT-studien och i en turkisk studie .FAMOUS-studien visade ingen statistiskt signifikant effekt på överlevnad i hela materialet , men för de 102 patienter som från början förutsågs
ha bättre prognos förlängde dalteparin medianöverlevnaden från 24,3 till 43,5 månader [ 11 ] .I MALT-studien från Nederländerna inkluderades under sju år 302 patienter till behandling med nadroparin eller placebo under 280 dagar [ 12 ] .Medianöverlevnad var 7,7 månader i lågmolekylärt heparin-gruppen mot 5,6 månader i placebogruppen ( relativ risk 1,39 ;95 procents konfidensintervall 1,04-1,84 ;P=0 , 024 ) .För de 123 patienter som hade en förväntad överlevnad överstigande 6 månader vid inklusion i studien var skillnaden ännu större – 16,5 mot 7,4 månader ( relativ risk 1,67 ;95 procents konfidensintervall 1,09-2,57 ;P=0 , 019 ) .Slutligen rapporterades från en turkisk studie på 82 patienter med småcellig lungcancer [ Ozlem , pers medd , 2003 ] .De behandlades med cellgifter med eller utan lågmolekylärt heparin , och 30 respektive 11 procent överlevde sex månader ( medianöverlevnad 13 respektive 8 månader ) .Tabell I. Effekt på mortalitet av långtidsbehandling med lågmolekylärt heparin
( LMH ) vid cancer med eller utan venös tromboembolism .VKA = vitamin K-antagonist .KonklusionVid långtidsbehandling av venös tromboembolism hos patienter med cancer förefaller således lågmolekylärt heparin resultera i antingen färre blödningar eller färre recidiv i jämförelse med vitamin K-antagonister .Huruvida det är effekten eller säkerheten som förbättras beror antagligen på doseringen av medlen .Dessutom talar resultaten från två av fyra studier för att även mortaliteten reduceras med lågmolekylärt heparin , åtminstone hos de cancerpatienter som inte har mycket dålig prognos redan vid trombosinsjuknandet .Detta stöds av resultaten från tre studier med lågmolekylärt heparin på patienter med cancer utan venös tromboembolism .Dessa fördelar , tillsammans med de praktiska fördelar som diskuterats ovan , innebär att sekundärprofylax efter venös tromboembolism hos patienter med cancer i första hand bör ges med lågmolekylärt heparin och inte med warfarin , förutsatt att njurfunktionen
är normal .Vid de onkologiska klinikerna på Radiumhemmet , Karolinska Universitetssjukhuset Solna , används sedan hösten 2002 ett sådant vårdprogram , vars huvudpunkter sammanfattats i Fakta 1 , med stor uppskattning av kollegerna .Ett vårdprogram av denna typ borde därför vara av intresse för andra kliniker där patienter med cancer och venös tromboembolism behandlas .Vårdprogrammet i sin helhet kan erhållas från artikelförfattaren .Däremot är det ännu för tidigt att förorda allmän behandling av cancerpatienter ( utan venös tromboembolism ) med lågmolekylärt heparin .Vi vet inte om effekten på mortaliteten är begränsad till vissa cancerformer eller om det räcker att ge lågmolekylärt heparin en begränsad tid – och i så fall hur länge – för att uppnå denna effekt .Behandling med lågmolekylärt heparin på sådana patienter bör även fortsättningsvis ske enbart inom ramen för kliniska studier .* Potentiella bindningar eller jävsförhållanden : Inga uppgivna .Fakta 1Huvudpunkter i lokalt vårdprogram
för behandling av patienter med cancer och venös tromboembolism ( Radiumhemmet )Provtagning före behandlingsstartAPTT , PK , Hb , trombocyttal , kreatinin .Vid trombolys även fibrinogen .I allmänhet väntar man inte in provsvaren innan första dosen heparin ges .AkutbehandlingTrombolytisk behandling är i allmänhet sällan indicerad på grund av den begränsade vinsten i förhållande till den stora blödningsrisken vid tumörsjukdom .Vid lungemboli med chock är t-PA( Actilyse ) indicerat :* Actilyse 10 mg bolus intravenöst under 1-2 minuter + 90 mg i infusion på 2 timmar .För majoriteten av patienter bör akutbehandlingen utgöras av lågmolekylärt heparin ( LMH ) .Ofraktionerat heparin ges dock till patienter med : lungemboli med högersvikt eller vid chock ( efter t-PA ) , vena cava-trombos , massiv trombos i nedre extremitetens vener med flegmasibild ( kraftigt svullet ben , uttalade smärtor , cyanos eller blek hudfärg ) eller njurinsufficiens ( kreatinin > 200 µmol/l ) :* Heparin 80 IE/kg
intravenöst + infusion med 250 IE/kg i 250 ml NaCl/12 timmar , sedan nytt dropp .* Monitorering med APTT 4 timmar efter det att första infusionen påbörjats , annars 1 gång/dygn – ej nattetid på grund av dygnsvariation !Målområde : cirka 1,5-3 gånger över normalvärdet .Lågmolekylärt heparinT ex dalteparin 200 IE/kg subkutant 1 gång/dygn , helst på morgonen .Om första dosen inte ges på morgonen reduceras den i proportion till den tid som återstår till följande morgon .Monitorering : Ingen .SekundärprofylaxDet finns anledning att överväga sekundärprofylax med LMH för samtliga patienter med cancer och tromboembolism , där Waran tidigare varit förstahandsvalet .Kontraindikation : Njurinsufficiens .Dos : Efter 1 vecka med » fulldos « LMH går man över till profylax i förhöjd dos , dvs 10 000 IE subkutant 1 gång/dag .Monitorering : Ingen .Om Waran skall ges som sekundärprofylax insätts det så snart som möjligt efter diagnostillfället , gärna dag 1 .Akutbehandlingen utsätts efter tidigast 5 dygn
men inte innan PK-INR ( international normalized ratio ) är terapeutiskt 2 dagar i rad .Monitorering : PK tas initialt dagligen .När terapeutiskt PK uppnåtts 2 dagar i rad drygas intervallen mellan proven ut till 1 vecka .Vid kvarstående terapeutisk nivå drygas intervallet stegvis ut till 1 gång/månad .Duration av sekundärprofylax : Minst 6 månader men vanligen så länge patienten har aktiv cancer .
