Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Läkartidningen
.Nr 21-22 .2004 .Volym 101 1885 Nya rön ..Vid human typ 2-diabetes är bortfall av glukosstimulerad insulinfrisättning från pankreas ß -celler en tidig störning. Vi ger patienterna läkemedel av typ sulfonylurea för att kompensera detta bortfall.De mekanismer som styr glukosoch sulfonylureastimulerad insulinfrisättning är ofullständigt kända.Reversibel proteinfosforylering är en betydelsefull mekanism,varigenom cellen överför externa signaler till biologiska processer,t ex insulinsekretion.Fosforyleringsgraden bestäms av såväl proteinkinaser som proteinfosfataser.Jämfört med kinaser har betydelsen av serin/treoninfosfataser för ß -cellens insulinsekretion hittills tilldragit sig mindre intresse. Vi har i tidigare publikationer påvisat att stimulatorer av insulinets exocytos,t ex okadaic acid,ATP och olika glukosmetaboliter,orsakar en transient och dosberoende hämning av enzymaktiviteten hos dessa proteinfosfataser i ß cellen, vilket leder till aktivering av spänningsberoende
Ca 2+ -kanaler av L-typ i plasmamembranet. Vi har i detta arbete studerat huruvida distinkta polyfosfoinositider (lipidprodukter bildade under glukosmetabolismen)liksom olika sulfonylurealäkemedel (glibenklamid,tolbutamid,glipizid)påverkar serin/treoninfosfatasaktiviteten i ß -celler.Dessutom karakteriserade vi effekten av en ny fosfatashämmare,calyculin-A,och jämförde den med den etablerade inhibitorn av proteinfosfataser,okadaic acid. Resultaten visar att inositolhexakisfosfat (InsP6),vars koncentration ökar vid glukosstimulering,orsakar en dosberoende inaktivering av proteinfosfataser och att olika känslighet för fysiologiska nivåer av InsP6 föreligger mellan klasser av fosfataser.Inget av de testade sulfonylurealäkemedlen påverkade fosfatasaktiviteterna i kliniskt relevanta koncentrationer.Slutligen visar vi att calyculinA är en mer potent fosfatashämmare än okadaic acid. Dessa fynd indikerar en ny,och potentiellt betydelsefull,mekanism varigenom insulinets stimulus -sekretionskoppling
kontrolleras.Enligt denna modell aktiveras glukosinducerad insulinfrisättning inte endast genom stimulering av proteinkinaser utan också genom hämning av proteinfosfataser,vilket tillsammans resulterar i en ökning i fosforyleringsgraden av nyckelproteiner i ß cellen,vilket kulminerar i exocytos av insulin.Sulfonylurealäkemedel verkar dock inte via denna mekanism. Således kan detta vara en ny mekanism varigenom ß -cellens glukosavkänning sammanlänkas med dess insulinutsöndring. Åke Sjöholm ake.sjoholm@sos.sll.se Lehtihet M, et al. Inositol hexakisphosphate and sulfonylureas regulate ß -cell protein phosphatases. Biochem Biophys Res Commun 2004;316(3):8937. Proteinfosfataser reglerar insulinproducerande ß -cellers glukosavkänning ..Två bärarproteiner transporterar vitamin B12 (kobalamin)i plasma:transkobalamin och haptokorrin.Transkobalamin levererar B12 till kroppens celler genom interaktion med transkobalaminreceptorn och spelar även en viktig roll för transporten av B12
över blod -hjärnbarriären. Transkobalamingenen innehåller en vanlig och funktionellt viktig sekvensvariation (polymorfism).Nukleotid 776 i cDNA-sekvensen kan vara antingen C (den vanligaste varianten;»vildtypen «) eller G,vilket leder till att aminosyra 259 i transkobalamin blir prolin (776C) eller arginin (776G).776G-allelen (allelfrekvens ca 40 procent)är associerad med lindrig hyperhomocysteinemi,som är en riskfaktor för Alzheimers sjukdom och låga nivåer av total-och holotranskobalamin (transkobalamin med B12 bundet till sig)i plasma. Vi har undersökt vilken effekt 776C >G-polymorfismen har på transkobalaminnivåer i plasma/serum och likvor samt dess association med Alzheimers sjukdom.776G-allelen var associerad med låga nivåer av både total-och holotranskobalamin [1 ],vilket var mer uttalat i likvor,Figur 1,än i plasma.En låg holotranskobalaminkoncentration i likvor avslöjades inte av B12-eller homocysteinkoncentrationer i perifert blod. Vidare har vi visat att bärare av 776G-allelen
insjuknar tidigare i Alzheimers sjukdom än individer som är homozygota för 776C-allelen [2 ].Sammantaget förefaller den funktionella B12brist som är associerad med 776G-allelen att vara särskilt uttalad i centrala nervsystemet.Behandling med 1 mg B12 peroralt dagligen leder till höga holotranskobalaminnivåer i likvor oavsett transkobalamingenotyp (opublicerat) och upphäver således den negativa effekten av 776G-allelen,varför resultaten i våra två studier är lovande vad gäller den eventuella skyddande effekten av B12 mot Alzheimers sjukdom.Vidare kan man fråga sig om 776G-allelen förklarar varför vissa människor får anemi medan andra får neuropsykiatriska symtom vid B12brist. Henrik Zetterberg henrik.zetterberg@clinchem.gu.se Kaj Blennow kaj.blennow@neuro.gu.se 1. Zetterberg H, et al. The transcobalamin (TC) codon 259 genetic polymorphism influences holo-TC concentration in cerebrospinal fluid from patients with Alzheimer?s disease. Clin Chem 2003;49:11958. 2. McCaddon A,
et al. Transcobalamin polymorphism and serum holotranscobalamin in Alzheimer?s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2004;17:21521. Transkobalamingenspolymorfism och B12-brist i hjärnan Figur 1. Transkobalamin (TC) 776Gallelen är associerad med låga nivåer av holoTC i likvor (CSF).
